La terapia anticoagulante nella fibrillazione atriale 2° parte Francesco Cipollone Centro di Eccellenza Europeo e di Riferimento Regionale per l’Aterosclerosi, l’Ipertensione Arteriosa e le Dislipidemie Università “G. d’Annunzio” Chieti-Pescara 1 1

Strategie di Trattamento della FA Strategia di Controllo del Ritmo da preferire in soggetti molto sintomatici soprattutto se non anziani Strategia di Controllo della Frequenza da preferire in soggetti paucisintomatici soprattutto se anziani

La prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale 1

Terapia antiaggregante o anticoagulante? Rischio trombotico Rischio emorragico

Stratificazione del Rischio di ictus sulla base dello score CHADS2 Fattori di Rischio Score C Congestive HF (Scompenso cardiaco recente) 1 H Hypertension (Ipertensione) A Age ≥75 yrs (Età) D Diabetes mellitus (Diabete) S2 Stroke or TIA (Ictus o TIA pregresso) 2 Curr Probl Cardiol, 30(4), Hersi A, et al, Management of atrial fibrillation, 175-233, 2005 Relazione tra CHADS2 score e rischio annuale di ictus CHADS2 score Incidenza di ictus (%) 5 5

Stratificazione del Rischio di ictus sulla base dello score CHADS2-VASc Fattori di Rischio Score C Congestive HF (Scompenso cardiaco) 1 H Hypertension (Ipertensione) A Age ≥75 yrs (Età) D Diabetes mellitus (Diabete) S2 Stroke or TIA (Ictus o TIA pregresso) 2 V Vascular disease (pregresso IM, PAD, placca aortica) Age 65-74 yrs Sc Sex category (genere femminile) Tot 9 Relazione tra CHADS2 score e rischio annuale di ictus NB: Le linee guida pongono la FA parossistica allo stesso livello di rischio della FA permanente European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehq278 6 6

Rischio emorragico … una valutazione del rischio emorragico dovrebbe essere sempre eseguita prima di iniziare la terapia anticoagulante… ESC AF GUIDELINES 2010

Punteggio del rischio emorragico 2 punti 1 punto Rebleeding risk: sanguinamento pregresso Hepatic or renal disease: malattia epatica o renale Ethanol abuse: abuso alcolici Malignancy: neoplasie maligne Older (age > 75 years): età > 75 aa Reduced platelet count: ridotta conta piastrinica Hypertension (uncontrolled): PA non controllata Anemia Genetic factors (CYP 2C9): fattori genetici Excessive fall risk: eccessivo rischio di cadute Stroke: ictus Lo score di rischio HEMORR2HAGES è stato proposto da Gage et al nel 2006, dopo altri score di rischio precedenti che contemplavano un numero minore di variabili. Per determinare il valore finale dello score si valutano: la presenza di malattia epatica o renale, l’abuso di alcolici, la presenza di neoplasie maligne, l’età avanzata, una ridotta conta piastrinica, l’ipertensione arteriosa sistemica non controllata, l’anemia, fattori genetici, l’eccessivo rischio di cadute e l’ictus; la variabile che ha più peso, cui viene assegnato un punteggio pari a 2, è una storia di sanguinamento pregresso. Lo score è stato formulato e validato in una popolazione di pazienti con fibrillazione atriale con indicazione alla terapia anticoagulante orale. Per ciascun punteggio è stata calcolata l’incidenza di sanguinamento per cento pazienti/anno: a 0 corrisponde un’incidenza dell’1.9%, a 1 del 2.5%, a 2 del 5.3%, a 3 dell’8.4%, a 4 del 10.4%, e a 5 del 12.3%. Gage BF. et al, Am Heart J 2006; 151: 713-9

Un nuovo score per valutare il rischio emorragico (EuroHeart Survey) Punteggio HAS-BLED per il rischio di sanguinamento: caratteristiche cliniche Lettera Caratteristiche cliniche Punteggio assegnato H Ipertensione 1 A Funzionalità renale o epatica alterata (1 punto ciascuna) 1 o 2 S Ictus B Sanguinamento L INR di difficile mantenimento E Paziente anziano (> 65 aa.) D Farmaci o alcol (1 punto ciascuno) Massimo 9 punti Lo score è stato calcolato da una popolazione del “mondo reale” quale quella dei 3978 soggetti europei con fibrillazione atriale della EuroHeart survey: uno score > o = a 3 indica una popolazione ad “alto rischio”, per la quale sono raccomandati cautela e controlli periodici più serrati quando viene iniziata la terapia anticoagulante o antiaggregante. Hypertension= pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg Abnormal kidney function= presenza di trattamento dialitico cronico, o di trapianto renale, o di creatininemia ≥ 200 micromoli/l Abnormal liver function= epatopatia cronica (cirrosi epatica) o evidenza biochimica di abnorme funzione epatica (bilirubinemia > 2 v il limite superiore di norma, in associazione con un incremento delle transaminasi di almeno 3 v il limite superiore di norma) Bleeding= storia di pregresso sanguinamento o diatesi emorragica; anemia Labile INR= difficile mantenimento di livelli terapeutici di INR o ridotto tempo trascorso in range terapeutico ESC 2010 9

Terapia antitrombotica nella prevenzione dell’ictus in pazienti che presentano fibrillazione atriale non valvolare: meta-analisi B Studio, anno (rif) Riduzione del rischio relativo (IC 95%) Antipiastrinici vs placebo o controllo Studi con aspirina (n=7) A favore degli A favore del placebo antipiastrinici del controllo Tutti gli studi con gli antipiastrinici (n=8) Tutti i giorni A giorni alterni die Il confronto effettuato in sette studi tra la monoterapia con aspirina verso placebo o nessun trattamento ha dimostrato una riduzione non significativa del 19% (95% IC da –1% a –35%) nell’incidenza di ictus nei pazienti trattati con aspirina. La riduzione del rischio assoluto con il trattamento con aspirina è stata di 0,8% per anno negli studi di prevenzione primaria, mentre del 2,5% per anno negli studi di prevenzione secondaria. Nei pazienti trattati con aspirina si è anche osservata una riduzione del 13% (95% IC da 18% a –36%) degli ictus disabilitanti e del 29%(95% IC da –6% a –53%) degli ictus non-disabilitanti. Se si considerano solo gli ictus ischemici, la riduzione determinata dal trattamento con aspirina è stata pari al 21% (95% IC dal 1% al 38%). Dal confronto, invece, tra trattamento vs placebo o controllo, in tutti i gruppi inclusi nella meta-analisi, la terapia antipiastrinica ha ridotto l’incidenza di ictus del 22% (95% IC da 6% a –35%). La dose di aspirina è stata marcatamente diversa tra gli studi (da 50 a 1300 mg/die) e non vi è stata eterogeneità significativa tra i risultati dei singoli trial. La maggior parte degli effetti positivi dell’aspirina è stata “trainata” dai risultati di un singolo studio positivo, SPAF-I, che evidenzia una riduzione del 42% del rischio di ictus con un dosaggio di 325 mg rispetto a placebo. In questo studio, vi era una eterogeneità interna, con un’inconsistenza degli effetti dell’aspirina tra il gruppo dei pazienti elegibili alla terapia con warfarin (riduzione del RR 94%) e il gruppo dei soggetti non elegibili al warfarin (riduzione del RR 8%). E’ da aggiungere che l’aspirina ha rivelato un’efficacia inferiore nei pazienti al di sopra dei 75 anni, non ha prevenuto il rischio di ictus gravi o ricorrenti e che lo studio SPAF-I è stato interrotto precocemente e quindi i suoi risultati potrebbero essere sovradimensionati. Nella meta-analisi, la grandezza della riduzione dell’ictus nel confronto aspirina vs placebo, pari al 19%, è ampiamente simile a quella osservata quando l’aspirina è stata somministrata ai soggetti con patologia vascolare. Partendo dal fatto che la FA comunemente coesiste con la patologia vascolare, il modesto beneficio prodotto dall’assunzione di aspirina nella FA è probabilmente correlato all’effetto del farmaco sulla patologia vascolare. Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867. Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867.

Terapia antitrombotica nella prevenzione dell’ictus in pazienti che presentano fibrillazione atriale non valvolare: meta-analisi A Studio, anno (rif) Riduzione del rischio relativo (IC 95%) Warfarin (aggiustamento della dose) vs placebo o controllo Tutti gli studi (n=6) A favore di A favore del placebo warfarin del controllo Sono stati pubblicati cinque ampi studi tra il 1898 ed il 1992 che valutavano la terapia con AVK principalmente per la prevenzione primaria del trombo-embolismo nei pazienti con FA non valvolare. Un sesto studio ha invece posto l’attenzione sulla prevenzione secondaria tra i pazienti sopravvissuti a un ictus non disabilitante o a un TIA. In una meta-analisi, la riduzione del RR con gli AVK si è dimostrata altamente significativa (64%), corrispondente a una riduzione del rischio assoluto per tutti gli ictus del 2,7%. Se si considerano solo gli ictus ischemici, la riduzione del RR era pari al 67% per la dose-aggiustata degli AVK impiegati. Questa riduzione era simile sia per la prevenzione primaria sia per la secondaria e per gli ictus disabilitanti e per quelli non disabilitanti. Da notare che la maggior parte degli ictus, nei pazienti in studio, avvenivano quando i soggetti non assumevano gli AVK o quando erano scoagulati in modo non adeguato. La mortalità da tutte le cause è stata significativamente inferiore (26%) con gli AVK rispetto al controllo ed il rischio di emorragie era ridotto. Quattro di questi studi erano controllati verso placebo; uno dei due studi in doppio cieco rispetto alla terapia anticoagulante, è stato interrotto anticipatamente a causa di una evidenza esterna che la TAO con AVK era superiore al placebo e l’altro non includeva popolazione femminile. In tre degli studi considerati, gli AVK sono stati dosati rispetto al valore di protrombina, mentre due studi hanno impiegato come riferimento gli intervalli di INR compresi tra 2.5–4.0 e 2.0–3.0. Dai dati di questi studi, si deduce che la terapia con AVK, nei pazienti con FA che presentano più di un fattore rischio di ictus, va presa in considerazione, valutando eventuali controindicazioni, con particolare riguardo al rapporto rischio-beneficio, e anche le preferenze del paziente. Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867. Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867.

Terapia antitrombotica nella prevenzione dell’ictus in pazienti che presentano fibrillazione atriale non valvolare: meta-analisi C Studio, anno (rif) Riduzione del rischio relativo (IC 95%) Warfarin (aggiustamento della dose) vs terapia antipiastrinica Tutti gli studi sugli antipiastrinici (n=11) A favore di A favore della terapia warfarin antipiastrinica età Studi aspirina (n=8) La terapia con AVK ha dimostrato di essere significativamente superiore ad aspirina con la riduzione del RR del 39%, dato emerso da nove studi che hanno confrontato in modo diretto gli AVK e l’aspirina. Lo studio BAFTA (The Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged) ha dimostrato la superiorità degli AVK (INR target 2-3) rispetto all’aspirina 75 mg/die nella riduzione dell’endpoint primario di ictus fatale o disabilitante (ischemico od emorragico), di emorragia intracranica o di embolismo arterioso clinicamente significativo del 52%, senza differenze nel rischio di emorragie maggiori tra warfarin ed aspirina. Dato in linea con quanto evidenziato dallo studio WASPO (Warfarin versus Aspirin for Stroke Prevention in Octogenarians with AF), nel quale gli eventi avversi erano significativamente maggiori per il gruppo in trattamento con aspirina (33%) rispetto al gruppo in trattamento con warfarin (6%, P ¼ 0.002), comprendendo anche le emorragie gravi. Se si considerano gli studi antecedenti a BAFTA, il rischio di emorragie intracraniche era raddoppiato con warfarin rispetto ad aspirina, sebbene l’incremento del rischio assoluto fosse ridotto (0,2% per anno). Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867. Hart RG Ann Intern Med 2007;146:857–867.

TE=eventi tromboembolici ICH= emorragie intracraniche Il beneficio clinico netto della scoagulazione con warfarin nella FA Età, anni Beneficio Clinico Netto = (tasso TE senza warfarin – tasso TE con warfarin) – peso x (tasso ICH con warfarin – tasso ICH senza warfarin) TE=eventi tromboembolici ICH= emorragie intracraniche Warfarin peggio Warfarin meglio Beneficio Clinico Netto, Eventi previsti per 1000 persona-anni Punteggio CHADS2 Fattore di Rischio Punteggio C Congestive heart failure (Insuff. Card. Congestizia) 1 H Hypertension (Ipertensione) A Age ≥75 yrs (Età) D Diabetes mellitus (Diabete mellito) S History of ischemic stroke or transient ischemic attack (Ictus ischemico o TIA) 2 Il beneficio del trattamento anticoagulante non è diverso nei soggetti più anziani, nei quali l’efficacia della TAO è maggiore. Warfarin peggio Warfarin meglio Beneficio Clinico Netto, Eventi previsti per 1000 persona-anni 13

Warfarin vs Aspirina nella FA Tasso ictus con ASA Tasso ictus con warfarin Riduzione RR NNT Ictus o TIA pregresso 10,0%/anno 4,0%/anno 60% 17 Prevenzione primaria 2,7%/anno 1,5%/anno 44% 83 Età < 75 anni 3,4%/anno 1,3%/anno 62% 48 Età 75 anni 5,9%/anno 3,7%/anno 37% 45 Hart RG. Pract Neurol 2003;3:260-267

ACTIVE W Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events–Warfarin arm (ACTIVE W) trial (Studio su clopidogrel nella fibrillazione atriale con Irbesartan per la prevenzione di eventi vascolari- braccio Warfarin) La terapia con warfarin è risultata superiore all’associazione clopidogrel/aspirina (riduzione del RR 40%; 95% IC 18–56), nessuna differenza negli eventi emorragici Nello studio “Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events–Warfarin arm (ACTIVE W)” la terapia anticoagulante è risultata superiore all’associazione clopidogrel/aspirina (riduzione RR 40%; 95% IC 18–56), senza differenze negli eventi emorragici tra i bracci dello studio. Nello studio Aspirin arm (ACTIVE A), gli eventi vascolari maggiori sono stati maggiormente ridotti nei pazienti che hanno ricevuto aspirina/clopidogrel rispetto ai pazienti che hanno ricevuto aspirina in monoterapia (RR 0.89; 95% IC 0.81–0.98; P ¼ 0.01), con una diminuzione del 28% nel tasso di incidenza degli ictus per la terapia di associazione. Gli eventi emorragici maggiori sono risultati aumentati significativamente (2.0% per anno vs. 1.3% per anno; RR 1.57; 95% IC 1.29–1.92; P <0.001), in modo simile all’aumento osservato con la terapia con AVK. Da notare che il 50% dei pazienti è stato arruolato nello studio per la “percezione” del medico che questi pazienti fossero inadatti alla terapia con AVK e il 23% presentava un fattore di rischio per emorragia all’arruolamento. Quindi, l’associazione aspirina/clopidogrel potrebbe essere considerata una soluzione ad interim nei pazienti non elegibili alla terapia con AVK. METODI: Un totale di 7554 pazienti affetti da fibrillazione atriale ad aumentato rischio di ictus e non elegibili alla terapia con AVK sono stati randomizzati a ricevere clopidogrel (75 mg) o placebo uid in associazione ad aspirina. L’outcome composito primario era l’insieme di ictus, infarto miocardico, embolismo sistemico del sistema nervoso periferico o morte da cause vascolari. RISULTATI: Dopo un follow up mediano di 3,6 anni, 832 pazienti che assumevano clopidogrel sono incorsi in un evento vascolare maggiore (6,8% per anno) e 924 pazienti del gruppo placebo (7,6% per anno) (RR con clopidogrel, 0.89; 95% IC, 0.81 a 0.98; P=0.01). L’ictus si è verificato in 296 pazienti nel gruppo clopidogrel (2,4% per anno) e in 408 pazienti nel gruppo placebo (3,3% per anno) (RR 0.72; 95% IC, 0.62 a 0.83; P<0.001), mentre l’infarto miocardico in 90 pazienti del gruppo clopidogrel (0,7% anno) e in 115 del gruppo placebo (0.9% per anno) (RR 0.78; 95% IC, 0.59 a 1.03; P=0.08) . Le emorragie maggiori si sono verificate in 251 pazienti (2.0% per anno) e in 162 pazienti (1.3% per anno) rispettivamente del gruppo clopidogrel e del gruppo placebo (RR1.57; 95% IC, 1.29 a 1.92; P<0.001). CONCLUSIONI: Nei pazienti con FA che non possono assumere AVK, l’aggiunta di clopidogrel all’aspirina riduce il rischio di eventi vascolari maggiori, in particolare di ictus, ma aumenta il rischio di emorragie maggiori . (ClinicalTrials.gov number, NCT00249873.) 2009 Massachusetts Medical Society ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903–1912

I VKA hanno una finestra terapeutica ristretta 1 INR Odds ratio 2 15 8 10 5 3 4 6 7 Ictus Emorragia intracranica Range terapeutico 20 VKA = antagonisti della vitamina K ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257–354 & Eur Heart J 2006;27:1979–2030

Interazioni farmacologiche e alimentari associate ad aumento della potenza dei VKA Farmaco/alimento Esempi Analgesici Paracetamolo, propossifene, salicilati Antiaritmici Amiodarone, propafenone, chinidina Antibiotici Ciprofloxacina, eritromicina, metronidazolo Antimicotici Fluconazolo, itraconazolo, miconazolo Beta-bloccanti Propranololo Anti-H2/PPI Cimetidina, omeprazolo Farmaci ipolipemizzanti Lovastatina, atorvastatina Prodotti a base di erbe/integratori alimentari Vitamina E, aglio, artiglio del diavolo Varie Alcool (se epatopatia concomitante) PPI = inibitori della pompa protonica; VKA = antagonisti della vitamina K Holbrook AM et al. Arch Intern Med 2005;165:1095–106; du Breuil AL & Umland EM. Am Fam Physician 2007;75:1031–42

Interazioni farmacologiche e alimentari associate a ridotta potenza dei VKA Farmaco/alimento Esempi Antibiotici Dicloxacillina, nafcillina, rifampicina Antimicotici Griseofulvina Immunosoppressori Azatioprina, ciclosporina Farmaci ipolipemizzanti Colestiramina Prodotti a base di erbe/integratori alimentari Coenzima Q10, ginseng, erba di San Giovanni Alimenti Té verde, avocado (in grandi quantità), alimenti ad alto contenuto di vitamina K, fra cui broccoli e spinaci Varie Carbamazepina, sucralfato, trazodone VKA = antagonisti della vitamina K Holbrook AM et al. Arch Intern Med 2005;165:1095–106; du Breuil AL & Umland EM. Am Fam Physician 2007;75:1031–42

Tempo nell’intervallo terapeutico (%) Tempo trascorso nell’intervallo terapeutico con l’uso di warfarin nella pratica clinica 100 80 60 63 56 Tempo nell’intervallo terapeutico (%) 55 51 52 49 51 47 40 42 36 20 Tempo trascorso nell’intervallo terapeutico con l’uso di warfarin nella pratica clinica Quando i pazienti ricevono warfarin, l’attività anticoagulante è spesso al di fuori dell’intervallo terapeutico, a tal punto che i pazienti non sono adeguatamente protetti contro l’ictus oppure si trovano ad affrontare un aumento del rischio di complicazioni da sanguinamento. Questa diapositiva riassume i risultati di sei studi sul tempo in cui INR è entro l’intervallo terapeutico durante il trattamento con warfarin.27 In tutti i sei studi i pazienti provenivano da ambulatori esterni. I valori target di INR variavano dal limite inferiore di 1,82,0 fino al limite superiore di 3,03,5. In una metanalisi di sei studi, l’ INR era mediamente entro l’intervallo terapeutico solo il 51% del tempo.1 Il tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) nei singoli studi variava dal 36%2 al 63%.5 La qualità del controllo dell’attività anticoagulante era leggermente superiore, ma ancora subottimale, quando veniva gestito in un ambulatorio specializzato (TTR=63%) piuttosto che sul territorio (TTR=51%).1 Bibliografia Baker WL, Cios DA, Sander SD, Coleman CI. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. J Manag Care Pharm 2009;15:244252. Samsa GP, Matchar DB, Goldstein LB, et al. Quality of anticoagulation management among patients with atrial fibrillation: results of a review of medical records from 2 communities. Arch Intern Med 2000;160:967973. McCormick D, Gurwitz JH, Goldberg RJ, et al. Prevalence and quality of warfarin use for patients with atrial fibrillation in the long-term care setting. Arch Intern Med 2001;161:24582463. Matchar DB. Do anticoagulation management services improve care? Implications of the Managing Anticoagulation Services Trial. Card Electrophysiol Rev 2003;7:379381. Go AS, Hylek EM, Chang Y, et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: how well do randomized trials translate into clinical practice? JAMA 2003;290:26852692. Shen AY, Yao JF, Brar SS, et al. Racial/ethnic differences in the risk of intracranial hemorrhage among patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2007;50:309315. Nichol MB, Knight TK, Dow T, et al. Quality of anticoagulation monitoring in nonvalvular atrial fibrillation patients: comparison of anticoagulation clinic versus usual care. Ann Pharmacother 2008;42:6270. Samsa 20002 N=61 Samsa 20002 N=125 McCormick 20013 N=174 Matchar 20034* N=363 Matchar 20034* N=317 Matchar 20034* N=317 Go 20035 N=7,445 Shen 20076 N=11,016 Nichol 20087* N=756 media1† * Il Metodo dell’interpolazione lineare non è stato usato. † Effetto globale = 0.55. 1. Baker WL, et al. J Manag Care Pharm 2009;15:244-252. 2. Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967-973. 3. McCormick D, et al. Arch Intern Med 2001;161:2458-2463. 4. Matchar DB. Card Electrophysiol Rev 2003;7:379-381. 5. Go AS, et al. JAMA 2003;290:2685-2692. 6. Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:309-315. 7. Nichol MB, et al. Ann Pharmacother 2008;42:62-70.

Controllo dell’INR: Trials clinici vs pratica clinica (TTR) Trial clinico1 Pratica clinica2,3 66% 44% Pazienti eleggibli a trattamento con warfarin (%) 38% 25% Controllo di INR: trials clinici vs pratica clinica (TTR) Le limitazioni mostrate dal trattamento con i VKA implicano che molti pazienti sono spesso al di fuori dell’intervallo desiderato di INR e sono pertanto a rischio di ictus oppure di complicanze emorragiche.13 In un’analisi di dati raggruppati da cinque trials controllati e randomizzati,1 INR era: Nell’intervallo desiderato (INR 2,03,0) per il 66% del tempo Al di sotto dell’intervallo desiderato (INR <2.0) per il 25% del tempo Al di sopra dell’intervallo desiderato (INR >3.0) per il 9% del tempo. Nella pratica clinica di routine, ci si potrebbe aspettare che il controllo di INR sia peggiore che nell’ambito di uno studio clinico randomizzato in cui i pazienti vengono regolarmente rivisti e rigorosamente seguiti nel tempo. Infatti, in un’analisi retrospettica delle cartelle cliniche di 660 pazienti con FA gestiti da internisti e medici di famiglia negli stati americani di New York e North Carolina,2 INR era: Nell’intervallo desiderato (INR 2,03,0) per il 44% del tempo Al di sotto dell’intervallo desiderato (INR <2,0) per il 38% del tempo Al di sopra dell’intervallo desiderato (INR >3,0) per il 18% del tempo. Dato che il controllo di INR tende ad essere peggiore nella pratica clinica1,2 rispetto agli studi clinici,3 il rapporto rischio beneficio con i VKA può essere peggiore nella pratica clinica di routine rispetto a quanto suggerito dagli studi clinici. Bibliografia Kalra L, Yu G, Perez I, et al. Prospective cohort study to determine if trial efficacy of anticoagulation for stroke prevention in atrial fibrillation translates into clinical effectiveness. Br Med J 2000;220:12361239. Samsa GP, Matchar DB, Goldstein LB, et al. Quality of anticoagulation management among patients with atrial fibrillation: results of a review of medical records from 2 communities. Arch Intern Med 2000;160:967973. Matchar DB, Samsa GP, Cohen SJ, et al. Improving the quality of anticoagulation of patients with atrial fibrillation in managed care organizations: results of the managing anticoagulation services trial. Am J Med 2002; 113:4251. 18% 9% <2.0 2.0–3.0 >3.0 INR INR = International Normalized Ratio ; TTR = Tempo in Range Terapeutico (INR 2.0–3.0). 1. Kalra L, et al. Br Med J 2000;320:1236-1239; *Pooled data: fino a 83–71% nei singoli trials. 2. Samsa GP, et al. Arch Int Med 2000; 160:967-973. 3. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.

Warfarin è utilizzato solo in metà dei pazienti con FA 100 80 61% 58% 57% 60 Utilizzo globale= 55% Uso del warfarin nei pazienti eleggibili (%) 44% 35% 40 20 <55 55–64 65–74 75–84 85 Età (anni) Warfarin è sotto-utilizzato, soprattutto nei pazienti anziani che sono quelli a più alto rischio di ictus Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927

% di pazienti ad alto rischio in TAO Pazienti con FA e ictus/ TIA pregressi: Percentuale di TAO in funzione dell’elegibilità dei pazienti % di pazienti ad alto rischio in TAO Pazienti ad alto rischio non trattati Pazienti ad alto rischio in TAO Ogilvie IM et al. Am J Med 2010;123:638-45

La promessa dei nuovi anticoagulanti orali 23 23

Requisiti dei nuovi farmaci antitrombotici Efficacia almeno pari a warfarin Predittività della risposta Basse incidenza e gravità degli effetti indesiderati Dose orale fissa Nessuna necessità di monitoraggio regolare della coagulazione Basso potenziale di interazione con farmaci o alimenti Rapida comparsa e scomparsa dell’effetto Favorevole rapporto costo-efficacia Adattato da Lip GY et al. EHJ Suppl 2005;7:E21–5

Bersagli dei nuovi antitrombotici nella cascata della coagulazione Antagonisti della vitamina K: Tecarfarin (Fase II completata)2 Fattore tissutale VIIa X IX Inibitori indiretti del fattore Xa: Idraparinux (terminata Fase III)3 Idrabiotaparinux (sospeso nel 2009)4 VIIIa Inibitori diretti del fattore Xa : Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Betrixaban IXa Va Xa AT Inibitori diretti della trombina: Dabigatran etexilato Ximelagatran (sospeso nel 2006)11,12 AZD0837 (completata Fase II)13 II Trombina Fibrinogeno Fibrina AT= antitrombina 1. Adattato da Turpie AG. Eur Heart J 2008;29:155–65; 2. Ellis DJ et al. Circulation 2009;22:120:1029–35; 3. Bousser MG et al. Lancet 2008;371:315–21; 4. NCT00580216; available at www.ClinicalTrials.gov; accessed Sept 09; 5. Lopes RD et al. Am Heart 2010;159:331–9; 6. Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010;159:348–53; 7. ROCKET-AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:340–47; 8. NCT00781391; available at www.ClinicalTrials.gov; accessed Sept 09; 9. NCT00742859; available at www.ClinicalTrials.gov; accessed Sept 09; 10. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 11. Olsson SB et al. Lancet 2003;362:1691–8; 12. Albers GW et al. JAMA 2005;293:690–8; 13. Lip GY et al. Eur Heart J 2009;30:2897–907

Profilassi antitrombotica nella fibrillazione atriale Nuove prospettive Nuovi inibitori diretti della trombina per via orale (Dabigatran, AZD0837) Inibitori del Fattore Xa per via orale (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban, YM 150, LY 517717) Inibitori del Fattore Xa per via parenterale (Idraparinux modificato) 26

Dabigatran etexilato Profarmaco orale, viene convertito a dabigatran, potente e reversibile inibitore diretto della trombina (DTI) Inibisce la trombina sia libera sia legata al coagulo Biodisponibilità 6,5% I livelli plasmatici massimi vengono raggiunti entro 2 ore dalla somministrazione a volontari sani Emivita di 12–14 ore ~ 80% escrezione renale Pradaxa: SmPC, 2009; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51 27

Studio RE-LY: Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY Dabigatran vs Warfarin in 18.113 pazienti con FA a rischio di ictus Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation Connolly SJ., et al. NEJM pubblicato online Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 28 28

RE-LY® – Disegno dello studio Fibrillazione atriale con ≥1 fattore di rischio Assenza di controindicazioni R Dabigatran etexilato 150 mg bid N=6.000 Dabigatran etexilato 110 mg bid N=6.000 Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,03,0) N=6000 RE-LY® – Disegno dello studio RE-LY® era uno studio di fase III prospettico, randomizzato, di non-inferiorità che confrontava l’efficacia e la sicurezza di dabigatran etexilato nel lungo termine rispetto a warfarin a dosaggio variabile (target INR: 2,0–3,0) per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FA non valvolare AF.1,2 I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 1:1:1 a warfarin a dosaggio variabile, dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno o dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno.1,2 La randomizzazione a warfarin o dabigatran è stata effettuata in aperto, ma i ricercatori ed i pazienti erano in cieco per quanto riguarda la dose di dabigatran etexilato.1,2 Il disegno RE-LY® era in aperto, non in doppio-cieco, perchè così aveva maggiori probabilità di essere rappresentativo delle vere differenze nella gestione di warfarin e dabigatran etexilato nella pratica clinica (per es. la necessità di un monitoraggio routinario della coagulazione con warfarin ma non con dabigatran etexilato). Per evitare il rischio di una distorsione associata al disegno in aperto :1,2 Gli endpoint erano oggettivi, chiaramente definiti e clinicamente importanti Tutti gli eventi relativi all’endpoint erano valutati da comitati di valutazione indipendenti in doppio cieco. La valutazione degli endpoint non è stata comunicata ai ricercatori, ai membri del Centro Coordinatore, al Comitato Operativo, al Comitato Direttivo, al Comitato per la Valutazione degli Eventi o allo Sponsor (Boehringer Ingelheim). L’obiettivo primario di RE-LY® era di valutare se una qualsiasi delle due posologie di dabigatran etexilato era non-inferiore a warfarin per la prevenzione dell’ictus o dell’embolia sistemica nei pazienti con FA non valvolare.1,2 Il disegno statistico di RE-LY® ha permesso di valutare la superiorità di dabigatran etexilato a warfarin una volta che era stata stabilita la non-inferiorità. Il follow-up medio pianificato era di 2 anni (range: 1–3 anni).1,2 Bibliografia Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805–810. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. Obiettivo primario: stabilire la non-inferiorità di dabigatran etexilato vs warfarin; (tutti gli ictus (ischemico + emorragico) e embolia sistemica) Minimo 1 anno di follow-up, massimo 3 anni e in media 2 anni di follow-up Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

RE-LY®: criteri di inclusione FA documentata Un fattore di rischio aggiuntivo per ictus: Storia pregressa di ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica LVEF <40% Scompenso cardiaco sintomatico, classe NYHA ≥ II Età ≥75 anni Età ≥65 anni più uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivo: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione

RE-LY®: criteri di esclusione Grave valvulopatia cardiaca Ictus negli ultimi 14 giorni o ictus grave negli ultimi 6 mesi prima dello screening Qualunque condizione aumenti il rischio emorragico Clearance della creatinina <30 mL per min Epatopatia attiva Gravidanza Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:805–10; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51

Caratteristiche basali Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin Randomizzati 6015 6076 6022 Età media (anni) 71.4 71.5 71.6 Maschi (%) 64.3 63.2 63.3 CHADS2 score (medio) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%) 2.1 32.6 34.7 32.7 2.2 32.2 35.2 30.9 37.0 32.1 Precedente ictus/TIA (%) 19.9 20.3 19.8 Precedente IMA (%) 16.8 16.9 16.1 Scompenso cardiaco (%) 32.3 31.8 31.9 ASA al basale (%) 40.0 38.7 40.6 Naïve per Warfarin (%) 50.1 50.2 48.6 ASA = acido acetilsalicilico (aspirina); BID = due volte al giorno; CHF = scompenso cardiaco congestizio; IM = infarto miocardico Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51

RE-LY® – conduzione dello studio 99.9% dei pazienti hanno completato il follow-up 20 pazienti su 18.113 non hanno seguito il follow-up Tempo % nel range terapeutico (TTR) 67% pz che hanno già assunto warfarin 61% warfarin-naïve Il controllo dell’INR ottenuto con warfarin, con un TTR medio totale del 64%, si può considerare molto buono, tenendo anche presente che la metà dei pazienti era warfarin-naïve (un gruppo per il quale è più difficile ottenere un buon controllo) – questo indica un livello ottimale di controllo della coagulazione grazie al monitoraggio diligente e all’aggiustamento della dose eseguito dagli autori dello studio. Il 99% di follow up completati indica che lo studio RE-LY risponde ai criteri di uno studio di alta qualità. Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.

Tempo al primo ictus/ embolismo sistemico Dabigatran 150 mg BID Dabigatran 110 mg BID Warfarin 0.05 0.04 RRR 35% 0.03 RR 0.90 (95% IC: 0.74–1.10) P<0.001 (NI) P=0.30 (Sup) Hazard rates cumulativo 0.02 RR 0.65 (95% IC: 0.52–0.81) P<0.001 (NI) P<0.001 (Sup) 0.01 RE-LY® – Tempo al primo ictus/ embolismo sistemico (SSE) Questo grafico mostra il tempo al primo ictus o al primo SSE nei tre bracci in studio:1 Dabigatran etexilato 150 mg bid non è inferiore a warfarin (RR 0.66 [95% IC: 0.53–0.82], P<0.001) ma presenta anche criteri di superiorità (P<0.001). 1 Dabigatran etexilato 110 mg bid non è inferiore a warfarin (RR= 0.91 [95% IC: 0.74–1.11], P<0.001).1 Le curve dei tassi di ictus e SSE con warfarin e dabigatran etexilato 150 mg bid iniziano a separarsi subito dopo l’inizio del trattamento e continuano nei 2,5 anni di durata della terapia.1 Referenze Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Anni D = dabigatran; RR = rischio relativo; RRR = riduzione rischio relativo ; SSE= embolismo sistemico Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA Connolly SJ. N Engl J Med 2010;369(19):1876-5.

Incidenza di ictus o embolia sistemica RR 0.65 (95% IC: 0.52–0.81) P<0.001 (superiorità) RRR 35% RR 0.90 (95% IC: 0.74–1.10) P<0.001 (non-inferiorità) 1.8 1.5 1.54 1.71 1.2 1.11 Tasso per anno (%) 0.9 0.6 RE-LY® – Incidenza di ictus o embolia sistemica (SSE) La diapositiva mostra i tassi assoluti degli eventi per l’endpoint primario di ictus o embolia sistemica per i tre bracci dello studio:1 Dabigatran etexilato 150 mg BID = 1.11% per anno Dabigatran etexilato 110 mg BID = 1.54% per anno Warfarin = 1.71% per anno. Entrambe le dosi di dabigatran etexilato non erano inferiori a warfarin (P<0.001).1 Inoltre, dabigatran 150 mg BID ha dimostrato la sua superiorità, riducendo del 35% il rischio di ictus o SSE rispetto a warfarin.1 Referenze Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875–1876. 0.3 D150 mg BID D110 mg BID Warfarin Eventi/n: 134 / 6,076 183 / 6,015 202 / 6,022 D = dabigatran; RR =rischio relativo; RRR = riduzione rischio relativo SSE= embolismo sistemico Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA Connolly SJ. N Engl J Med 2010;369(19):1876-5.

Sanguinamenti maggiori RR 0.93 (95% IC: 0.81–1.07) P=0.32 (superiorità) RR 0.80 (95% IC: 0.70–0.93) P=0.003 (superiorità) 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 RRR 20% 3.57 3.32 2.87 Rate per year (%) RE-LY® – Sanguinamenti maggiori Le percentuali dei sanguinamenti maggiori nei tre bracci dello studio RE-LY® sono stati:1 dabigatran etexilato 150 mg BID = 3.32% per anno dabigatran etexilato 110 mg BID = 2.87% per anno warfarin = 3.57% per anno I tassi dei sanguinamenti maggiori sono risultati sovrapponibili tra warfarin e dabigatran etexilato 150 mg BID (RR = 0.93 [95% IC: 0.81–1.07], P=0.32).1 Dabigatran etexilato 110 mg BID ha ridotto l rischio di sanguinamenti maggiori del 20% rispetto a warfarin (RR= 0.80 [95% IC: 0.70–0.93], P=0.003).1 Definizione dei sanguinamenti maggiori:2 Riduzione nell’emoglobina 20 g/L Trasfusioni di 2 unità ematiche Emorragia sintomatica in un distretto o organo critici. Referenze Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875–1876. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. D150 mg BID D110 mg BID Warfarin Eventi/n: 399 / 6.076 342 / 6.015 421 / 6.022 D = dabigatran; RR = rischio relativo; RRR = riduzione rischio relativo. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Sanguinamenti maggiori: componenti Caratteristiche Dabigatran 150 mg 110 mg Warfarin P D150 vs. W D110 vs. W N. pazienti 6,076 6,015 6,022 Sanguinamenti maggiori (% per anno) 3.32 2.87 3.57 0.32 0.003 Pericolosi per la vita Non pericolosi per la vita Gastrointestinali 1.49 2.06 1.56 1.24 1.83 1.15 1.85 1.92 1.07 0.03 0.39 0.001 <0.001 0.65 0.52 RE-LY® – Sanguinamenti maggiori: componenti Questa diapositiva mostra le percentuali dei sanguinamenti maggiori e i loro componenti (pericolosi per la vita, non pericolosi per la vita, sanguinamenti dal distretto gastrointestinale) nei tre bracci dello studio1 La percentuale di sanguinamenti maggiori è stata significativamente inferiore con dabigatran etexilato 110 mg BID rispetto a warfarin(P=0.003) , mentre le percentuali sono risultate sovrapponibili per dabigatran etexilato 150 mg BID (P=0.32) vs warfarin. Le emorragie pericolose per la vita sono state significativamente ridotte con entrambi i dosaggi in studio di dabigatran (rispettivamente p <0,001 per la dose di 110 mg BID e P=0.03 per la dose di 150 mg BID rispetto a warfarin).1 Le percentuali di emorragie non pericolose per la vita sono risultate sovrapponibili per tutti e tre i trattamenti in studio. Le percentuali di emorragie gastrointestinali sono state significativamente superiori con dabigatran 150 mg BID rispetto a warfarin (P=0.001), ma non si sono rilevate differenze significative con dabigatran 110 mg bid.1 Definizione dei sanguinamenti maggiori:2 Riduzione nell’emoglobina 20 g/L Trasfusioni di 2 unità ematiche Emorragia sintomatica in un distretto o organo critici. Le emorragie rischiose per la vita sono una sottocategoria dei sanguinamenti maggiori che comprende uno dei seguenti:2 emorragie fatali emorragia intracranica sintomatica Sanguinamento con una riduzione 50 g/L nei livelli di emoglobina Sanguinamento che necessita di una trasfusione di 4 unità di sangue o di agenti inotropi o che necessiti un intervento chirurgico. Referenze Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875–1876. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. D = dabigatran; W = warfarin. I dati rappresentano %/anno. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:1875-1876.

Ictus emorragico 50 45 40 30 20 14 10 12 D110 mg BID D150 mg BID RR 0,31 (95% IC: 0,17–0,56) p<0,001 (sup) RR 0,26 (95% IC: 0,14–0,49) p<0,001 (sup) 50 Numero di eventi 45 40 RRR 69% RRR 74% 0,38% 30 20 Entrambi i dosaggi di dabigatran etexilato hanno ridotto in modo significativo l‘incidenza di ictus emorragico (l‘endpoint primario di efficacia includeva anche la valutazione di ictus e embolismo sistemico) in confronto a Warfarin: la riduzione del rischio relativo (RRR) per dabigatran etexilato 110 mg BID in confronto a warfarin era del 69%, la RRR per dabigatran etexilato 150 mg era del 74%. 14 10 12 0.12% 0.10% D110 mg BID D150 mg BID Warfarin 6.015 6.076 6.022 Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. 39

Pazienti con ictus/TIA pregressi : ictus emorragici RR 0.11 (95% IC: 0.03–0.47) RR 0.27 (95% IC: 0.10–0.72) % per anno RRR 89% RRR 73% 2 / 1195 5 / 1233 18 / 1195 Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Wallentin L, Reilly PA, Yang S, Xavier D, Di Pasquale G, Yusuf S; RE-LY study groupLancet Neurol. 2010 Dec;9(12):1157-63. Epub 2010 Nov 6 Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA

Sanguinamenti intracranici RR 0.41 (95% IC: 0.28–0.60) P<0.001 (superiorità) RRR 59% RR 0.30 (95% IC: 0.19–0.45) P<0.001 (superiorità) 90 0.76% RRR 70% 80 60 Numbero di eventi 40 38 0.32% 27 0.23% 20 RE-LY® – Sanguinamenti intracranici I sanguinamenti intracranici, in special modo, l’ictus emorragico sono le complicanze più serie della terapia con warfarin.1 Entrambe le dosi di dabigatran etexilato hanno sostanzialmente ridotto il rischio di sanguinamenti intracranici in confronto a warfarin: dabigatran etexilato 150 mg BID = - 60% (RR= 0.40 [95% IC: 0.27–0.60], P<0.001) dabigatran etexilato 110 mg BID = - 69% (RR= 0.31 [95% IC: 0.20–0.47], P<0.001); Dabigatran etexilato 150 mg BID, quindi, determina una superiore protezione dall’ictus ma con un rischio di emorragie intracraniche marcatamente ridotto, complicanza tra le più gravi della terapia anticoagulante; Per emorragie intracraniche si intendono ictus emorragici o emorragie subdurali o subaracnoidee.2 Referenze Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875–1876. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. D150 mg BID D110 mg BID Warfarin Eventi/n: 38 / 6.076 27 / 6.015 90 / 6.022 D = dabigatran; RR = rischio relativo; RRR = riduzione del rischio relativo. Le percentuali sulle barre rappresentano il tasso annuo. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:1875-1876.

Tempo al primo sanguinamento intracranico Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg 0.02 RRR 59% RRR 70% Cumulative hazard rates 0.01 RR 0.41 (95% CI: 0.28–0.60) p<0.001 (Sup) RR 0.30 (95% CI: 0.19–0.45) p<0.001 (Sup) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Years RR, Relative risk; CI, confidence interval; Sup, superior Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151. Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):1875-76

Rischio cumulativo di ALT o AST >3x ULN dopo la randomizzazione 0.04 Dabigatran 150 mg bid 0.03 Dabigatran 110 mg bid Warfarin Tassi cumulativi di rischio 0.02 0.01 Rischio cumulativo di ALT o AST >3xULN dopo la randomizzazione Questa figura mostra il rischio cumulativo di aumento degli enzimi epatici alanina transaminasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST) nei tre bracci di trattamento durante RE-LY® ; tale rischio rassicura che dabigatran etexilato non mostra segni di epatotossicità.1 I tassi di aumento degli enzimi epatici con dabigatran etexilato sono stati sovrapponibili a quelli con warfarin per tutta la durata dello studio.1 I risultati di RE-LY® sono molto rassicuranti, in quanto costituiscono una prova che l’epatotossicità che ha condotto alla sospensione di ximelagatran non è un effetto di tutta la classe degli inibitori diretti della trombina e non è una caratteristica condivisa da dabigatran.1 Rif. Bibl. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Anni di follow-up ULN = limite superiore della norma Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. Connolly SJ. Presentazione orale all’ESC il 30 agosto 2009. http://www.escardio.org/congresses/esc-009/webcasts/pages/sunday.aspx

FDA ha approvato dabigatran per la prevenzione dell’ictus e dell’embolismo nei pazienti con FA Negli Stati Uniti, il farmaco sarà disponibile in due dosi: 75 mg e 150 mg. 19 Ottobre 2010 44

Il Canadian Health Authority ha approvato Dabigatran in due regimi terapeutici In generale è raccomandata la dose di 150 mg bid, mentre la dose di 110 mg bid è specificatamente destinata alla popolazione anziana con età ≥ a 80 anni e ai pazienti con rischio emorragico elevato. 27 Ottobre 2010 45

You JY et al. Chest 2012;141;e531S–e575S Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians (ACCP) Evidence-Based Clinical Practice Guidelines 2012 You JY et al. Chest 2012;141;e531S–e575S http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html

Dabigatran 150 mg BID preferable to dose-adjusted VKA* for: 2012 ACCP guidelines for antithrombotic therapy in AF: recommendations for dabigatran Dabigatran 150 mg BID preferable to dose-adjusted VKA* for: patients at intermediate or high risk of stroke (CHADS2 ≥1) secondary prevention of cardioembolic stroke Dabigatran as an alternative to dose-adjusted VKA or LMWH in patients undergoing elective cardioversion *Target range for international normalized ratio: 2.0–3.0 LMWH = low-molecular-weight heparin; VKA = vitamin K antagonist You JY et al. Chest 2012;141;e531S–e575S 47

Profilassi antitrombotica nella fibrillazione atriale Nuove prospettive Nuovi inibitori diretti della trombina per via orale (Dabigatran, AZD0837) Inibitori del Fattore Xa per via orale (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban, YM 150, LY 517717) Inibitori del Fattore Xa per via parenterale (Idraparinux modificato)

Inibizione diretta e indiretta del fattore Xa (Fxa) Current methods of thromboprophylaxis Inibizione diretta e indiretta del fattore Xa (Fxa) INDIRETTA Legandosi all’antitrombina (AT), ne potenzia l’attività contro il FXa (p.es. idraparinux, Idrabiotaparinux) DIRETTA Si lega direttamente al sito attivo del FXa, bloccando le interazioni del substrato (p.es. apixaban, rivaroxaban, edoxaban, betrixaban) Inibitore diretto del FXa AT AT AT FXa FXa Inibitore indiretto del FXa II Trombina Fibrinogeno Fibrina Modificato da Turpie AG et al. N Engl J Med 2001;344:619–25 49

Nuovi inibitori del fattore Xa orali In studio per la prevenzione dell’ictus nella FA Rivaroxaban Bayer Fase III Apixaban Bristol-Myers Squibb Fase III Edoxaban Daiichi Sankyo Fase III Betrixaban Portola Fase II YM 150 Astellas Pharma Fase II LY 517717 Lilly programmato TAK – 442 Takeda programmato

Premesse Rivaroxaban Inibitore specifico, diretto, competitivo del FXa Emivita 5-13 ore Clearance : 1/3 escrezione renale diretta 2/3 metabolizzato attraverso gli enzimi CYP 450 Somministrazione orale, una volta al giorno, senza necessità di monitoraggio della coagulazione Studiato in >25.000 pazienti in seguito a intervento chirurgico, TVP, embolia polmonare, coronaropatia acuta TF/VIIa X IX IXa VIIIa Rivaroxaban Xa II IIa Fibrinogeno Fibrina Adattato da Weitz et al, 2005; 2008 51

Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonist for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation 52

Disegno dello studio Fibrillazione atriale Rivaroxaban Warfarin Fattori di rischio Ins. cardiaca Ipertensione età ≥ 75 Diabete O Ictus, TIA, o embolia sistemica Richiesti almeno 2 o 3* Fibrillazione atriale Rivaroxaban Randomizzato In doppio cieco/ Double Dummy (n ~ 14.000) Warfarin 20 mg die 15 mg per Cl Cr 30-49 ml/min INR target - 2.5 (2.0-3.0 inclusi) Monitoraggio mensile e aderenza agli standard di cura delle linee guida Endpoint primario: Ictus o embolismo sistemico non-SNC * Arruolamento di pazienti senza Ictus, TIA o embolismo sistemico pregressi e solo 2 fattori fissato al 10% 53

Outcome primario di efficacia Ictus ed embolismo non-CNS Rivaroxaban Warfarin Tasso eventi 1.71 2.16 Warfarin Rivaroxaban Eventi: tasso cumulativo (%) HR (95% IC): 0.79 (0.66, 0.96) p di non-Inferiorità: <0.001 Giorni dalla randomizzazione N. a rischio: Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655 Tasso di eventi per 100 anni-paziente Basato sul protocollo della popolazione in trattamento ROCKET AF Study investigators: Am Heart J. 2010 Mar;159(3):340-347

Nuovi inibitori del fattore Xa orali In studio per la prevenzione dell’ictus nella FA Rivaroxaban Bayer Fase III Apixaban Bristol-Myers Squibb Fase III Edoxaban Daiichi Sankyo Fase III Betrixaban Portola Fase II YM 150 Astellas Pharma Fase II LY 517717 Lilly programmato TAK – 442 Takeda programmato

Apixaban nei pazienti con Fibrillazione Atriale N Engl J Med February 10, 2011

AVERROES – Outcome primario di efficacia Ictus o embolia sistemica HR con Apixaban, 0.45 (95% IC, 0.32-0.62) Aspirina Rischio cumulativo Apixaban mesi N. a rischio Aspirina Connolly SJ et al, N Engl J Med February 10, 2011

AVERROES – Outcome primario di sicurezza Emorragie maggiori HR con Apixaban, 1.13 (95% IC, 0.74-1.75) Apixaban Rischio cumulativo Aspirina mesi N. a rischio Aspirina Connolly SJ et al, N Engl J Med February 10, 2011

ARISTOTLES: primary end point

Nuovi inibitori del fattore Xa orali In studio per la prevenzione dell’ictus nella FA Rivaroxaban Bayer Fase III Apixaban Bristol-Myers Squibb Fase III Edoxaban Daiichi Sankyo Fase III Betrixaban Portola Fase II YM 150 Astellas Pharma Fase II LY 517717 Lilly programmato TAK – 442 Takeda programmato

The Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation ENGAGE AF-TIMI 48 La nuova generazione di anticoagulanti efficaci con il fattore Xa nella FA

ENGAGE-AF-TIMI 48 (Studio per la valutazione di DU-176b vs Warfarin in soggetti con FA) FA su ECG ≤ 12 mesi Intenzione alla terapia con anticoagulanti Punteggio CHADS2 ≥ 2 n~16.500 Livelli di randomizzazione: 1. CHADS2 2-3 vs 4-6 2. Clearance del farmaco R Strategia di bassa esposizione DU-176b 30 mg QD (n=5500) Strategia di elevata esposizione DU-176b 60 mg QD (n=5500) Controllo attivo Warfarin (n=5500) Durata media del Follow-up 24 mesi Outcome primario di efficacia= Ictus o embolismo sistemico (limite di non-inferiorità HR 1,38) Outcome secondario di efficacia= Ictus o embolismo sistemico o tutte le cause di mortalità Outcome di sicurezza= sanguinamento primario, funzionalità epatica

FA Studi di fase 3: timeline Rivaroxaban Dabigatran Rivaroxaban Edoxaban RE-LY Pubblicato 2009 ROCKET Risultati presentati all’AHA 2010 ENGAGE AF TIMI 48 In corso Risulati attesi per il 2012 2009 2010 2011 2012 AVERROES Risultati presentati all’ESC 2010 ARISTOTLE Risultati presentati 2011 Apixaban 63

UNA STORIA DI TRIALS: Meta-analisi dell’ictus ischemico o dell’embolismo sistemico Categoria W vs placebo W vs W a basso dosaggio W vs ASA W vs ASA + clopidogrel W vs ximelagatran W vs dabigatran 150 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,0 A favore di warfarin A favore degli altri trattamenti Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso nella pratica clinica nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009.