Farmacologia oncologica La chemioterapia (chemio-, "chimica" + terapia), è la branca della farmacologia che sviluppa a fini terapeutici dei farmaci con capacità di distruzione il più possibile mirata e selettiva di manifestazioni biologiche patologiche. In base alla loro natura, si distinguono: chemioterapia antimicrobica, o anti-infettiva, che ha il bersaglio nei microrganismi patogeni e nelle cellule da essi infettate; i suoi prodotti (chemioterapici) sono detti antibiotici, antivirali, antimicotici etc. chemioterapia antineoplastica (nel linguaggio comune, chemioterapia per antonomasia), che colpisce le cellule neoplastiche con farmaci noti come antitumorali.

Requisito fondamentale per un farmaco chemioterapico è dunque la selettività di bersaglio, che lo porta all'eliminazione delle cellule neoplastiche preservando la salute di quelle sane. Si tratta in ogni caso di un requisito del tutto ideale, dal momento che non esistono chemioterapici in grado di agire in modo esclusivo sulla massa tumorale, e di non presentare effetti collaterali su altri tessuti dell'organismo. È proprio la scarsa specificità di tessuto ad essere responsabile degli effetti collaterali. I chemioterapici, infatti, agiscono in genere su tessuti ad alta proliferazione, come i tumori. Ma è proprio tale genericità ad essere responsabile di effetti collaterali che, dal punto di vista clinico, assumono un'importanza notevolissima.

Tali effetti collaterali infatti si presentano a carico dei tessuti dell'organismo a più alto tasso replicativo, come ad esempio quello ematopoietico, le mucose delle vie gastrointestinali ed i follicoli piliferi. Tali tessuti sono solitamente in grado di ritornare alla normalità al termine della terapia. In alcuni casi però, come in presenza di tumori caratterizzati da crescita più lenta di quella di tali tessuti, il recupero è molto più difficile.

Di solito vengono somministrati più farmaci antineoplastici secondo una procedura chiamata polichemioterapia. Lo scopo principale di un regime polichemioterapico è evitare la selezione di una popolazione neoplastica resistente ai farmaci (resistenza). Inoltre l'effetto di una associazione di farmaci è in genere superiore (sinergismo) alla somma degli effetti dei singoli agenti utilizzati in monoterapia: questo consente di ottenere gli stessi risultati con un dosaggio più basso e conseguentemente con minori effetti tossici per l'organismo. Questo è particolarmente importante per farmaci che hanno, come gli antineoplastici, un basso indice terapeutico.

Meccanismi di resistenza intrinseca Diminuzione del trasporto intracellulare: la concentrazione intracellulare di un determinato farmaco antineoplastico può essere ridotta a causa di un alterato legame con una proteina di trasporto. Questo meccanismo è stato chiamato in causa nel caso del metotrexato: la resistenza è determinata da una mutazione a carico della proteina legante i folati. Aumentato trasporto extracellulare del farmaco: tale meccanismo è stato descritto per molti farmaci di origine naturale, detti anche xenobiotici, come alcaloidi della vinca, epipodofillotossine ed antracicline. L'aumentato efflusso è dovuto all'espressione di proteine specifiche, come la P-glicoproteina (P-gP) e la MultiDrug Resistance-associated Protein 1 (MRP-1), che hanno la funzione di estrudere gli xenobiotici dall'interno della cellula. Questo meccanismo è alla base del fenomeno della MultiDrug Resistance (MDR), cioè della contemporanea resistenza verso farmaci antineoplastici con diversa struttura e diversa modalità d'azione. Diminuzione dell'attivazione del farmaco: questo meccanismo interessa farmaci quali l'ARA-C (citosina arabinoside) che per il loro funzionamento richiedono un'attivazione enzimatica. Le cellule sono resistenti ad ARA-C perché povere in chinasi e fosforibosil-transferasi (enzimi necessari per l'attivazione intracellulare del farmaco). Aumento dell'inattivazione del farmaco:

Classificazione La classificazione non è ancora stata uniformata ma si possono distinguere alcune ampie categorie: Citotossici generali Agenti alchilanti (interazione diretta con il DNA) Agenti antimetaboliti (interazione con la via biosintetica dei precursori del DNA e dell'RNA) Antibiotici antitumorali Ormoni e anti-ormoni (terapia endocrina o ormonale) Antimitotici

ANTITUMORALI ALCHILANTI POLIFUNZIONALI (Tiotepa, Busulfano, Ciclofosfamide, CisPlatino, Dacarbazina, Procarbazina, Esametilmelamina, Carmustina, Lomustina, Semustina) Carmustina Tiotepa Cisplatino Ciclofosfamide Meccanismo d'azione Gli alchilanti polifunzionali svolgono la loro azione antitumorale trasferendo il gruppo alchilico a vari costituenti cellulari, in particolare all'azoto quaternario delle guanine sul DNA, dando anche una azione di cross-linking tra le basi azotate. Questo impedisce la sintesi del DNA e quindi la replicazione delle cellule tumorarie

ANTITUMORALI ANTAGONISTI PURINICI E PIRIMIDINICI (Mercaptopurina, Tioguanina, Fludarabina Fosfato, Fluorouracile, Capecitabina, Citarabina, Gemcitabina) 6-Tioguanina 5-Fluorouracile Meccanismo d'azione Gli antagonisti purinici e pirimidinici svolgono la loro funzione antitumorale come falsi substrati nelle vie biosintetiche dei nucleotidi purinici e pirimidinici e quindi nella sintesi del DNA. Il Fluorouracile viene incorporato nell'RNA ed interferisce con la sintesi del DNA. Spesso questi farmaci necessitano di attivazione per fosforilazione a nucleotidi trifosfato, agendo come profarmaci.

ANTIBIOTICI ANTITUMORALI (Antracicline (Doxorubicina, Daunorubicina), Mitomicina, Bleomicina, Plicamicina, Dactinomicina) Meccanismo d'azione Gli antibiotici antitumorali sono ricavati da vari ceppi di funghi Streptomyces. I meccanismi d'azione sono vari: le Antracicline agiscono intercalandosi al DNA ed RNA e impedendone la replicazione, alterando la membrana cellulare e di conseguenza il trasporto di ioni e producendo radicali dell'ossigeno e semichinonici (quest'ultimo è responsabile della cardiotossicità di questi farmaci). Mitomicina e Bleomicina sono alchilanti che legano il filamento del DNA e ne inducono la rottura, Plicamicina forma dei complessi col DNA e con ioni magnesio, bloccando la sintesi dell'RNA. Dactinomicina è un intercalante in corrispondenza delle coppie di basi Guanina-Citosina e anch'esso impedisce la sintesi dell'RNA dal filamento di DNA.

ANTITUMORALI ALCALOIDI VEGETALI (Podofillotossine (Etoposide, Teniposide), Camptotecine (Topotecano, Irinotecano), Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel (Taxolo)) Meccanismo d'azione Gli alcaloidi vegetali sono estratti da piante ed esplicano la loro azione antitumorale in vari modi: gli alcaloidi della Vinca Rosea (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina) inibiscono la mitosi cellulare per depolimerizzazione dei microtubuli. Le Podofillotossine, estratte dalla radice della Mandragola, bloccano le cellule in fase S e G2 per inibizione della Topoisomerasi II, la Camptotecine inibiscono invece la Topoisomerasi I. I Tassani (estratti dalla corteccia del Taxus Brevifolia e Taxus Baccata) come il Paclitaxel disturbano la formazione del fuso mitotico cellulare per aumento della polimerizzazione della tubulina.

Ormoni Gli ormoni vengono utilizzati in particolare per le neoplasie agli organi più sensibili ad essi, come la mammella nella donna e la prostata nell'uomo, soprattutto in seguito all'intervento chirurgico per eliminare eventuali cellule rimaste ed evitare la formazione di metastasi. Poiché questi organi si sviluppano rispettivamente grazie agli ormoni estrogeni e testosterone, quando nell'organo si forma un tumore anch'esso è sottoposto all'influenza (e quindi allo sviluppo) da parte degli ormoni. La terapia ormonale consisteva inizialmente nel somministrare testosterone alle donne con cancro alla mammella, e invece estrogeni agli uomini con tumore alla prostata. Attualmente la terapia si basa principalmente su anti-estrogeni (es. tamoxifene e raloxifene) nel caso della donna. Un grande salto di qualità e stato fatto con la scoperta degli inibitori dell'aromatasi, l'enzima che partendo dal testosterone opera la sintesi di estradiolo. Il primo scoperto fu l'amino-glutetimide, che però opera un'inibizione non-selettiva anche di tutte le vie che portano alla sintesi di androgeni e glucocorticoidi. Molto migliore come selettività sono risultati il vorozolo, il fadrozolo, l'exemestano e l'anastrozolo, selettivo per l'aromatasi ed oggi usato assieme ad altri farmaci nella terapia dei carcinomi ormono-sensibili. La terapia ormonale è usata anche per trattare neoplasie all'endometrio (utero), leucemie e linfomi. Sin dalla sua introduzione nella storia della chemioterapia, il farmaco di maggiore impiego per trattare queste forme è stato il prednisone, seguito dal metil-prednisolone, associato sempre ad alchilanti o antimitotici.

Gli antiangiogenetici La vascolarizzazione tumorale e peculiare per cui si puo pensare a questa come a un bersaglio vero e proprio. I vasi tumorali sono inoltre eccellenti bersagli perche non hanno l’instabilita genetica delle cellule tumorali che porta allo sviluppo di resistenza. Sono stati sviluppati sia farmaci antiangiogenetici con attivita intrinseca che inibitori del VEGF

Razionale nella scelta della famiglia EGFR/HER • 90% di tutti i tumori solidi esprime almeno 1 membro della famiglia erbB • 60% dei tumori umani contiene anormalita in questa famiglia di recettori che contribuisce al fenotipo maligno • L’espressione dei recettori/ligandi correla con l’invasivita, la metastatizzazione, la cattiva prognosi e la sopravvivenza più breve

Gestione delle complicanze Gli effetti dei farmaci antiblastici determinano le complicanze in chemioterapia, poiché l’effetto tossico del farmaco colpisce anche la cellula sana. La loro comparsa sugli organi sani varia da tipo di farmaco antitumorale ed interessano tutte le cellule dell’organismo in attiva proliferazione, soprattutto quelle del midollo osseo, della cute, dei bulbi piliferi e delle mucose del tratto gastroenterico.

Gastroenterica Nausea e vomito, dipendono da una stimolazione dei chemiorecettori cerebrali che portano impulsi allo stomaco all’esofago, al centro del vomito. Possono essere influenzati da dalla situazione psicologica del paziente, correlata da tipologia del farmaco, dalla sua dose, dalla via e schema di somministrazione, dalla velocità di infusione, dall’ora di somministrazione e dalla combinazione di farmaci. Trattamento Antiemetici e cortisonici: orali, endovena, sottocutanei. L’approccio infermieristico sarà mirato ad una modificazione comportamentale della vita quotidiana, con suggerimenti quali: Assunzione di cibi secchi, salati, poco conditi; evitare cibi molto caldi e piccanti. Assumere i pasti piccoli e frequenti durante la giornata. Evitare bevande molto fredde, gasate, e rimanere in ambienti dove vengono cucinati i pasti. Se possibile distrarsi durante l’assunzione dei cibi, non coricarsi subito dopo il pasto. I farmaci antiblastici che più comunemente determinano questi effetti collaterali sono: Cisplatino,adriamicina,carboplatino, carmustina, ciclofosfamide, dacarbazina, taxolo, methotrexate, epirubicina, etoposide, mitomicina,citarabina.

Mucosite infiammazione dell’apparato gastrointestinale che si manifesta con stomatite, infiammazione del cavo orale, facilmente individuabile poiché il paziente avverte dolore e bruciore durante la masticazione, esofagite, infiammazione della mucosa dell’esofago Trattamento Trattamento con anestetici locali,(lidocaina),fino all’utilizzo di antidolorifici sistemici (morfina, cerotti di morfina), prima dei pasti; accurata igiene orale prima e dopo i pasti con disinfettanti (clorexidina), utilizzando uno spazzolino con setole morbide e dentifricio non abrasivo, o bicarbonato di sodio, risciacquare ed asciugare lo spazzolino dopo l’uso e tenerlo in luogo asciutto; in caso di protesi dentarie eseguire lavaggio accurato evitando colluttori che contengono alcool. Evitare succhi e spremute di frutta acidi, cibi freddi, duri, caldi e irritanti. Evitare fumo ed alcol. L’obiettivo infermieristico sarà rivolto nell’individuare prontamente l’insorgenza di arrossamenti o ulcerazioni del cavo orale e sarà informando il paziente sulla prevenzione e gestione dell’eventuale complicanza.

Trattamento Comportamentali Diarrea infiammazione che colpisce la mucosa dell’intestino. Moderata o severa compare con più scariche giornaliere di feci liquide, non formate, e può insorgere subito dopo la seduta di terapia ed a volte persistere a lungo. Una diarrea prolungata può provocare problemi di disidratazione con la perdita di sali minerali, aumentando ulteriori rischi di patologie. Trattamento Comportamentali Evitare latte e latticini, mangiare cibi ad alto contenuto di fibre, evitare cibi troppo freddi o troppo caldi, bere molti liquidi che abbiano un apporto di elettroliti, assumere cibi ricchi di proteine e di calorie. Farmacologici Antidiarroici (che inibisce ipermotilità intestinale). Stipsi consiste nella difficoltà all’evacuazione di feci secche e dure. Può essere determinata da farmaci antiblastici come gli alcaloidi della vinca oltre che da alcuni antidolorifici, oppiacei, e da antiemetici. Trattamento Tutte le indicazioni che necessitano per il trattamento specifico della stipsi. I farmaci antiblastici che più comunemente determinano stipsi o diarrea sono: Irinotecan,(diarrea coleriforme), 5flluorouracile associato all’acido folico, Methotrexate, Ara-C.

Alopecia è un effetto secondario comune ad alcuni farmaci utilizzati in chemioterapia, anche se non tutti i pazienti possono subirla. Inizia in genere dopo un paio di settimane dall’inizio della terapia e si verifica perché la terapia danneggia il DNA cellulare del follicolo pilifero. Costituisce un importante problema psicologico sia per le donne che per gli uomini, pur essendo questo un sintomo temporaneo. Trattamento Prima di iniziare la terapia si consiglia al paziente di tagliare corti i capelli e eventualmente consigliare l’acquisto di una parrucca. Spiegare al paziente ciò che andrà in contro e cercare di rassicurarlo sulla ricrescita. I farmaci antiblastici che più comunemente determinano alopecia sono: Actinomicina D, Adriamicina, Ciclofosfamide, Cisplatino, Dacarbazina, Etoposide, Epirubicina, Irinotecan, Taxani, VCR, Vindesina, Topotecan.

Ematologica: Di conseguenza alla terapia antiblastica o all’evoluzione della patologia , si riduce l’attività del midollo osseo con conseguente neutropenia, leucopenia, piastrinopenia, ed anemia. In corso di mielodepressione si avranno infezioni , emorragie, anemie. Le infezioni da chemioterapia avvengono per danno alle mucose, alterando l’efficacia delle normali barriere, e dalla riduzione dei neutrofili, che normalmente si oppongono alle infezioni. Questi due meccanismi possono anche coesistere. Il momento di maggior pericolo si ha tra il 7° e il 14° giorno dopo il ciclo di chemioterapia; quando la conta dei neutrofili raggiunge il valore più basso. (NADIR) Trattamento Informazione e formazione dei pazienti e dei loro familiari rivolto a minimizzare il rischio di infezione e pericoli e al contempo all’assoluta osservanza di regole comportamentali di igiene e pulizia. Ad esempio lavaggio accurato delle mani, del cavo orale dei cibi della biancheria. Limitazione delle visite di persone potenzialmente portatrici di infezioni, di bambini di animali domestici, allontanamento di piante e fiori, mantenimento di una accurata pulizia del luogo ove soggiorna il paziente. Riduzione di tutte le manovre invasive, iniezioni, cateterismo vescicale, biopsie. Limitare il più possibile traumi da rasoio da barba. Controllo dello stato fisico del paziente per evidenziare eventuali petecchie, ecchimosi, epistassi, proctorragia.

Dermatologica: I farmaci antiblastici possono essere: irritanti, vescicanti, vescicanti-necrotizzanti, non irritanti non vescicanti. Un farmaco è irritante se determina infiammazione con o senza reazione cutanea nel punto di infusione o lungo la vena in cui viene somministrato, ma non provoca distruzione tissutale. Trattamento Le sostanze irritanti causano un danno tissutale che si risolve velocemente perchè rapidamente metabolizzate. Possono determinare dolore e bruciore. Il pronto intervento sarà rivolto nell’applicare tempestivamente una crema al cortisone e coprire con impacchi di ghiaccio. I farmaci più comunemente responsabili sono per esempio: bleomicina, carmustina, ciclofosfamide, ifosfamide, 5-FU, streptozocina, tiotepha. Farmaci non vescicanti non irritanti: a questa categoria appartengono: citarabina, asparaginasi, flufarabina, gemcitabina, metotrexate, topotecan, irinotecan, pentostatina. Trattamento Poichè lo stravaso di questi farmaci non determinano alcuna sintomatologia è possibile che il paziente non se ne accorga. A questo punto è indispensabile aspirare la massima quantità di farmaco stravasato e facilitare la dispersione con la compressione.

Un farmaco è vescicante quando la reazione infiammatoria determina una vescicola con conseguente fuoriuscita di plasma dallo spazio extra cellulare e conseguente danno tissutale. Un farmaco è necrotizzante quando produce un danno cellulare con distruzione tissutale progressivo con ulcerazione profonda; spesso richiede l’intervento chirurgico. Può determinare esiti funzionali irreversibili. Alcuni farmaci facenti parte della categoria dei vescicanti-necrotizzanti possono produrre dolore durante l’infusione. Determinano orticaria e/o eritema cutaneo, reazioni che si risolvono in 1 ora al massimo. E’ consigliabile applicare ghiaccio durante l’infusione. (Dacarbazina, Carmustina) I farmaci più comunemente responsabili sono per esempio: famiglia delle antracicline, alcaloidi della vinca*, mecloretamina (mostarda azotata), che è uno dei più potenti vescicanti, derivati del platino, taxani*, dacarbazina, deticene. Trattamento Si consiglia per la somministrazione di questi farmaci un lavaggio della vena prima di iniziare, e durante la terapia, con soluzione fisiologica. In caso di stravaso applicare ghiaccio. *Solo per i seguenti farmaci in caso di stravaso applicare impacchi caldo umidi: etoposide, teniposide. Nel caso di stravaso interrompere immediatamente l’infusione ed aspirare la massima quantità possibile sostituendo l’infusore e lavare con soluzione fisiologica il letto dello stravaso. In tutti i casi di stravaso può essere utilizzata una pomata al cortisone e o un anestetico locale.

Grazie a tutti per l’attenzione Pia Fondazione di Culto e Religione Card. G.Panico A z i e n d a O s p e d a l i e r a Grazie a tutti per l’attenzione