TMS in breve… NEUROPSICOLOGIA VIRTUALE Un campo magnetico breve e intenso è applicato sullo scalpo. Questo campo magnetico induce un’attività elettrica nella corteccia “disorganizzando” i processi neurali in quella regione e quindi interferendo con il loro normale funzionamento per qualche millisecondo. VIRTUAL LESION (Pascual-Leone et al., 1999) VIRTUAL PATIENT (Walsh & Cowey, 1998)

TMS nelle neuroscienze cognitive Perché è importante: fMRI, PET, ERPs, MEG: sono tutte metodiche estremamente importanti ma hanno un limite  consentono solo studi correlazionali  Per studiare rapporti “causali” tra una certa regione cerebrale e una certa funzione cognitiva: Studi neuropsicologici su pazienti [Lesioni indotte negli animali] - (dual-task e effetto masking)

Vantaggi nell’utilizzo della TMS Relazione causale tra “attivazione corticale” e comportamento Interferenza o facilitazione senza modificazioni funzionali di altre aree (riorganizzazione)  Ripetibilità (evitati così potenziali “confounding” presenti invece negli studi di neuropsicologia) Un soggetto è il suo stesso controllo

Vantaggi della TMS rispetto a studi sui pazienti: Se una lesione è presente da molto tempo va considerato il ruolo di probabili processi riorganizzativi interni (plasticità corticale, compensazione) nel determinare un certo comportamento. TMS  Lesioni “reversibili”  meglio che rimozione di un’area o studi su pazienti perché il danno a una specifica area o la sua rimozione hanno effetti che si estendono oltre l’area asportata (cf. diaschisi, etc…)

Risoluzione spazio-temporale delle tecniche utilizzate nelle neuroscienze

Ma a contare realmente è la cognitive resolution ( i. e Ma a contare realmente è la cognitive resolution ( i.e. capacità di una tecnica di dire qualcosa di nuovo rispetto ai processi cerebrali) piuttosto che la mera risoluzione spaziale o temporale “Cognitive resolution” - 2 caratteristiche principali: La tecnica in questione stabilisce connessioni causali tra un’area cerebrale e una funzione cognitiva? Range di domande cui la tecnica può rispondere

Cognitive resolution della TMS La TMS consente di stabilire la necessità di un’area cerebrale per lo svolgimento di un determinato processo cognitivo Può rispondere a domande “diverse” rispetto alle tecniche di neuroimmagine.

A che intensità stimolo? 2 “scuole” : A una percentuale fissa (per es. 65% del massimo output dello stimolatore) (Stewart et al., 2001) assumo un’uniformità della struttura anatomica Stabilisco una “soglia” (motoria) per ciascun soggetto  anche basare l’intensità di stimolazione sulla soglia motoria tuttavia prevede l’assunzione di un’uniformità corticale!!!

Soglie Soglia motoria a riposo (SM) intensità in grado di elicitare un PEM di ampiezza compresa tra 50 e 150 microvolts**, con probabilità del 50% rispetto a 10-20 stimoli erogati (Caramia et al., 1989; standard internazionali di Rossini et al., 1994). In compiti cognitivi, la SM è stabilita come l’intensità minima di stimolazione che risulta in un movimento visibile del I interosseo in seguito a stimolazione sopra la corteccia motoria sinistra (Jahanshahi et al., 1998) ** serve l’elettromiografo!!!

Intensità e profondità di stimolazione L’intensità decresce nello spazio con un indice inversamente proporzionale al quadrato della distanza Profondità di stimolazione dipende da Tipo di coil Intensità dello stimolo Fattori anatomici Anche l’area stimolata decresce con la distanza dal coil:  Per un coil a otto standard è stato stimato che la regione stimolata 5 mm sotto il coil è di circa 6-7 cm. 20 mm sotto il coil è di circa 3-4 cm

Localizzazione area da stimolare Individuare dei marker anatomici inion/nasion-ear/ear/vertex EEG 10/20 system Muovere da una distanza “stabilita” a partire da una data area (e.g., DLPFC M1= 5 cm anterior and 3 cm lateral to hand area) Neuronavigazione (Softaxic, Brainsight, BrainVoyager)  TMS con MRI individuale o con MRI template Localizzazione funzionale: M1 contrazione della mano

TERMINOLOGIA TMS: termine generale per definire tutte le modalità di stimolazione magnetica transcranica rTMS: stimolazione magnetica transcranica ripetitiva Single-pulse TMS: stimolazione magnetica transcranica a impulso singolo Low-frequency (slow) TMS: frequenza di ripetizione inferiore o uguale a 1Hz – on line o off-line High-frequency (rapid-rate) TMS: frequenza di ripetizione superiore a 1Hz – on line o off-line Theta-burst stimulation (Huang 2006)

TERMINOLOGIA Dual (paired)-pulse TMS: stimolazione con due impulsi, ravvicinati, diversi dati in sequenza dallo stesso coil; l’intensità può variare in modo indipendente. Stimolo condizionante e stimolo test.  Intra Cortical Inhibition o Intra Cortical Facilitation (Kujirai, 1993)  Trans callosal inhibition Double TMS: stimolazione con due coil applicata in siti diversi; il timing e l’intensità dello stimolo possono essere regolati separatamente Triple stimulation (Alisauskienè, 2005)

Risposta EMG registrata durante la contrazione del I interosseo dopo un singolo impulso TMS al 110% della soglia motoria. Circa 20 msec dopo lo stimolo si evidenzia un ampio MEP, seguito da un periodo di riposo

TMS a impulso singolo Buona risoluzione spaziale Buona risoluzione temporale ancora più importante valutare quando stimolare! Quando scegliere spTMS? Interesse per l’esatto momento in cui una determinata area entra in gioco Esistono dati (EEG) che suggeriscano una finestra temporale abbastanza ristretta da poter “sezionare” Precedenti studi di rTMS abbiano verificato l’importanza dell’area target in una finestra temporale da poter “sezionare”

rTMS Stimolazione ad alta frequenza > 1 Hz (>5Hz) “aumenta” l’attività cerebrale Stimolazione a bassa frequenza <= 1 Hz “riduce” l’attività cerebrale In entrambi i casi i meccanismi fisiologici sottostanti non sono ancora del tutto chiari

Tipi di protocollo rTMS off-line rTMS on-line

rTMS OFF-LINE rTMS (in minuti) compito compito rTMS (in minuti) Baseline (pre-TMS) Post- TMS

rTMS off-line  Nella maggior parte dei casi si utilizzano basse frequenze di stimolazione (<=1Hz) Ultimamente si utilizzano anche protocolli di stimolazione che comprendono blocchi di stimolazione ad alte frequenze (es. sedute di 20 minuti in cui si ripetono blocchi di 2’’ di stimolazione a 20 Hz e 28’’ di pausa)

Quanto dura l’effetto? La maggior parte degli studi ha utilizzato 1Hz per 10 minuti. Esistono però anche studi che hanno stimolato per 15 min (Balsev et al., 2004), 20 min (van Honk et al., 2002), 25 min (Thut et al., 2005), 30 min (Papagno et al., submitted) La durata dell’effetto è minore del periodo di stimolazione (circa il 50%): Per es. per 10 min di stimolazione l’effetto sembra durare circa 5 minuti)

Perché scegliere il paradigma off-line? Eliminare gli effetti aspecifici della TMS (es. fastidio della TMS durante l’esecuzione del compito) Più comodo da utilizzare in compiti che richiedono materiale presentato in modalità uditiva LIMITI: Non si conosce in quale fase del processo cognitivo scaturisce l’effetto Necessita sessioni in giorni differenti (se devi stimolare 2 aree diverse per es.) In caso di effetto facilitatorio, dobbiamo essere sicuri di non avere un effetto di apprendimento

rTMS on-line Frequenza: la distinzione si basa sul fatto che nel sistema motorio la bassa frequenza determina un decremento dell’eccitabilità corticale mentre l’alta frequenza aumenta l’eccitabilità Perché scegliere il paradigma on-line? Vantaggi: Permette di modulare un determinato processo cognitivo IN ATTO in un determinato momento a carico di una determinata area cerebrale La rTMS consente di coprire una finestra temporale più ampia rispetto alla spTMS e quindi di valutare innanzitutto l’effettivo coinvolgimento dell’area (a scapito della risoluzione temporale)

rTMS on-line Limiti: Necessario controllare gli aspetti aspecifici della rTMS (fastidio, etc..) Genera rumore che può interferire con l’esecuzione del compito (soprattutto se compito con stimoli somministrati in modalità uditiva)

Theta burst stimulation -TBS Circa 3-5 “pulses” (burst) ad alta frequenza (in genere 50 Hz) ripetuti per 3-5 volte ogni secondo (in genere per 20 s) Cf. Huang & Rothwell, 2004

Condizioni di controllo Siti di controllo Sham Compiti di controllo  In ogni esperimento ci deve essere ALMENO UNA condizione di controllo (in genere più di una!)

SITI di controllo Confrontare le prestazioni in un particolare compito ottenute dopo stimolazione di due o più siti corticali differenti (e.g., diversi emisferi, siti diversi) Se la stimolazione di uno soltanto di questi siti ha un effetto sulla prestazione posso dire che questa area è importante per quel compito.

Stimolazione SHAM La stimolazione SHAM è necessaria per controllare effetti indiretti dovuti a: Click del coil Stimolazione somatosensoriale dello scalpo  Lo scopo è quello di creare una condizione “baseline” simile a quella di stimolazione

Compiti di controllo Verificare se la stimolazione di un sito corticale ha effetti diversi su due compiti differenti Se la stimolazione porta al peggioramento/miglioramento della prestazione nel compito “A” ma non modifica quella nel compito “B”, posso sostenere che quest’area entra in gioco solo nel compito “A”.

ESEMPIO: COMPRENSIONE DI FRASI Dati neuropsicologici STM patients have normal performances in sentences comprehension (Waters & Caplan, 1996;Howard & Butterworth, 1989). STM patients show impairments in the comprehension of syntactically complex structures (Caramazza et al., 1981; Papagno et al., 2007) STM patients are impaired when word order is crucial (Vallar e Baddeley, 1984)

Verbal short-term memory intervenes only in the comprehension of more complex structures what kind of complexity should make language comprehension more difficult to process? Recent data: Rochon et al, 2000: Number of proposition/length of proposition. Papagno et al, 2007: Syntactic complexity.

SENTENCE COMPREHENSION Study design LBA44 Neural correlates of verbal STM LBA40 CZ Control conditions SHAM SENTENCE COMPREHENSION TASK Span task Visual task rTMS 30 min 10min 3min 2min 1Hz, 90%rMT

Sentence comprehension task: Sentence-picture matching task Auditory sentence presentation Visual picture presentation 1000ms 2000ms Response time changeable

Picture-sentence matching Complex1: The girl is hitting the cat that is biting the dog Simple: The dog is chasing the cat Long: The boy is drinking milk and the girl is eating cake Complex2: The man whom the woman is watching is eating pasta

Additional Control Task 6 subjects performed two additional sessions: rTMS over BA40 + Visual Control task rTMS over CZ + Visual Control task The size of the checkerboards were determined by a preliminary test + 500ms 2000ms + 500ms 1500ms Response time

Esperimenti di TMS Limiti Possono essere stimolate solo regioni a livello superficiale Incerto “livello di stimolazione” Può essere fastidiosa per alcuni soggetti Rischi nel suo utilizzo (aspetti etici)

Esperimenti di TMS Vantaggi Interazioni senza modificazioni funzionali di altre aree (riorganizzazione post-trauma) Replicabile-ripetibile nello stesso soggetto e/o in soggetti diversi con lo stesso paradigma Buona risoluzione spaziale e temporale In combinazione con fMRI, PET, MEG o ERP completa il quadro delle informazioni possibili

Sicurezza rTMS Crisi epilettiche - causate dalla diffusione dell’eccitazione indotta dalla TMS. La rTMS ha indotto crisi epilettiche in pazienti e soggetti normali Innalzamento della soglia uditiva - rTMS: rumore sostenuto (90-130dB): consigliabile l’utilizzo di tappi auricolari Dolori locali o mal di testa - dovuti alla stimolazione di muscoli sottostanti il coil o i nervi, sono intensità e sito dipendenti. Particolarmente fastidioso nelle aree frontali e temporali. Effetto sul tono dell’umore nei normali – leggeri cambi del tono dell’umore che dipendono dalla frequenza usata e dal sito di stimolazione Effetti temporanei sul livello ormonale

Consenso informato Prima di sottoporsi a Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS) risponda alle seguenti domande: 1. Ha già fatto in passato una seduta di TMS ed ha avuto effetti collaterali? 2. ha mai avuto una crisi epilettica? 3. Ci sono in famiglia casi di epilessia? 4. Le è mai stato prescritto un EEG? 5. Ha mai avuto un ictus? 6. Ha mai subito un trauma cranico? 7. Ha inserti metallici (eccetto per i denti)? 8. Ha problemi di cuore? 9. E’ portatore di pacemaker?

10. E’ portatore di protesi acustiche? 11. Prende antidepressivi triciclici? 12. Prende farmaci antiepilettici? 13. Soffre di frequenti o gravi mal di testa? 14. Ha mai avuto una malattia che ha causato danno cerebrale? 15. Assume qualche tipo di farmaco? Se sì, quali? Solo per le donne 16. Potrebbe essere incinta? SI NO Desidera ulteriori spiegazioni circa gli effetti collaterali della TMS?

INTERVENTO NEUROCHIRURGICO Localizzazione in vivo della lesione cerebrale responsabile di sintomi neuropsicologici Limiti utilizzabile solo nei casi in cui vi e’ indicazione medica all'intervento osservazione limitata al campo operatorio

INTERVENTO NEUROCHIRURGICO STUDIO DEGLI EFFETTI DI UNA LESIONE PROCURATA A FINI TERAPEUTICI (NEUROCHIRURGIA FUNZIONALE) lobectomie per il trattamento dell'epilessia lobectomia frontale: sindrome frontale Lobectomia temporale bilaterale: sindrome amnesica sezione delle commessure inter-emisferiche: sindrome da disconnessione interemisferica distruzione selettiva di nuclei grigi sottocorticali per il trattamento della m di Parkinson leucotomia pre-frontale, cingolectomia anteriore, e altri interventi per il trattamento di sindromi psichiatriche maggiori

INTERVENTO NEUROCHIRURGICO Vantaggi determinazione precisa della sede ed estensione della lesione Limiti i pazienti --data la natura dell'intervento-- sono portatori di lesioni o disfunzioni neurologiche --> problematica l'inferenza al sistema normale

STIMOLAZIONI ELETTRICHE AWAKE SURGERY Stimolazione di aree specifiche della corteccia o di strutture sottocorticali (ad es. talamo) mediante elettrodi Ojemann: aree del linguaggio Limiti Procedura invasiva, applicabile solo a pazienti che presentano un'indicazione clinica: ad es., epilettici in cui va fatta una mappa elettrofisiologica in vista di un'ablazione corticale, sprt. gliomi.

VALUTAZIONE PRE-OPERATORIA PROCEDURA GENERALE VALUTAZIONE PRE-OPERATORIA DOMINANZA LINGUAGGIO: Edinburgh Inventory Questionnaire fMRI - VALUTAZIONE NEUROPSICOLOGICA PREOPERATORIA 46

LINGUAGGIO Linguaggio spontaneo Fluenza verbale (Novelli et al. 1986) Denominazione di volti famosi (Rizzo, 2002) Denominazione di figure (Catricalà, Cappa et al. 2008) Denominazione di azioni (Crepaldi et al., 2006) Comprensione di parole (Catricalà et al. 2008) Comprensione di frasi (Parisi e Pizzamiglio, 1970) Compiti di transcodificazione (BADA) Token test (De Renzi e Faglioni, 1978) 47