Gruppo di disordini metabolici caratterizzati da : IPERGLICEMIA MALATTIA CARDIOVASCOLARE Dovuta all’azione combinata di più geni e di fattori ambientali

Malattie diverse per eziologia e patogenesi presenza di un disordine metabolico caratterizzato da IPERGLICEMIA e da alterazioni del metabolismo glicidico, lipidico e proteico per carenza reale o funzionale di insulina Clinicamente caratterizzato da: poliuria, polifagia e polidipsia Eziologia multifattoriale: genetica e ambientale legata alle risposte dell’organismo Patologia cronica progressivamente invalidante Può portare a rischio di coma da chetoacidosi o da iperosmolarità

Morbilità e Mortalità del Diabete 4 a causa principale di morte per malattia 7 a causa principale di morte Causa principale di cecità nell’adulto Amputazioni Malattia cardiovascolare e ictus Causa principale di nefropatia end-stage negli USA

Tipo 1 Distruzione delle cellule beta pancreatiche Patologia autoimmune associata al HLA Compare in età giovanile Sviluppo di insulino-dipendenza e chetoacidosi Tipo 2 Gruppo eterogeneo di malattie Forma familiare con distribuzione recessiva Compare in età adulta con intolleranza al glucosio Difettosa increzione di insulina Insulino-resistenza, spesso associata ad obesità

L’Epidemia Diabete WHO, 1999 ( Pazienti con DM (migliaia) Scandinavia 35/ per anno Giappone, Cina 1-3/100000

L’Epidemia Diabete in Italia WHO, 1999 ( Pazienti con DM ( x 1000 ) Nel 2000 ~ 3,6 milioni di diabetici

NIDDM manifestatosi in età giovanile Definizione IDDM e NIDDM obsoleta: Molti individui DM2 richiedono trattamento insulinico per il controllo della glicemia Età di insorgenza

4% delle gravidanze 40-60% svilupperanno diabete

Diabete conclamato: Iperglicemia a digiuno Poliuria con glicosuria Senso di sete e di fame Aumentato catabolismo proteico Chetosi e acidosi

Importanza della diagnosi precoce

Livelli di glucosio Chetoni Nutrienti Peptidi gastrointestinali Influenze ormonali e nervose Insulinemia:10-20µU/ml; ng/ml Dosaggio peptide C: ng/ml Aumenta fino a 10 volte dopo un pasto standard

Effetti metabolici e mitogeni Il recettore è costituito da due subunità alfa (con i siti leganti) connesse da ponti disolfuro a due subunità beta (sporgenti verso l’interno della cellula) 1- il recettore viene fosforilato dall’interazione con il ligando 2- trasduzione del segnale con internalizzazione del complesso 3- riciclo del recettore sulla membrana della cellula 4- degradazione proteolitica dell’insulina (forse non da lisosomi) 5- riinizio del processo di interazione ed endocitosi del complesso

Regolazione fisiologica dell’insulina Controllo assunzione di cibo Controllo secrezione ormoni iperglicemizzanti ACTH e GH Impulsi vagali inibiscono la produzione di glucosio epatica Partecipa alla secrezione di insulina e mantenimento massa cellule beta Ipoglicemia: (moderata)sudorazione, cefalea, tremore (elevata) convulsioni e coma

1- Effetti sul metabolismo dei carboidrati - permeabilità delle cellule bersaglio al glucosio - rapido e duraturo della glicemia - glicogenosintesi in epatociti e cellule muscolari - trasformazione epatica del glucosio in acidi grassi 2- Effetti sul metabolismo dei lipidi - sintesi di acidi grassi e il deposito di lipidi nelle cellule adipose - uso dei grassi per maggiore metabolizzazione del glucosio - sintesi dei trigliceridi nel fegato 3- Effetti sul metabolismo delle proteine - permeabilità delle cellule bersaglio agli aminoacidi - traduzione dell’mRNA in proteine e della sintesi proteica - catabolismo proteico e neoglicogenesi

Distribuzione dei recettori per l’insulina: Eritrociti Fegato Pancreas Rene Fibroblasti Granulociti Linfociti Monociti Piastrine Musc. Scheletrico Musc. Cardiaco Tes. Adiposo SNC Placenta Musc. Scheletrico e Tes. Adiposo il recettore è essenziale per internalizzare glucosio

Tessuti periferici insulino-dipendenti (muscolo e adiposo): Necessitano di insulina per permettere al glucosio di penetrare nelle cellule Tessuti periferici insulino-indipendenti (fegato, SNC, eritrociti): Possono usare il glucosio senza limitazioni

TrasportatoreTessutoAffinità per il glucosio Glut 1 ubiquitarioelevata Glut 2 Celluleβ, fegato, rene, piccolo intestino bassa Glut 3 rene, placenta, cervello ed altri tes elevata Glut 4 Muscolo scheletrico e cardiaco, tes adiposo media Glut 5 piccolo intestino

Alterato metabolismo del glucosio causa: Iperglicemia Aumento della diuresi Aumento della sensazione di sete Perdita di peso Lipomobilizzazione Accresciuta produzione di corpi chetonici

Chetoacidosi è la conseguenza della carenza di insulina associata all’eccesso di glucagone

insulina glucagone Ossidazione degli ac.grassi nel Fegato eccesso di acetilCoA Aumento di acetoacetato Ac. Β-idrossibutirrico acetone Iperglicemia 170mg/dl Glicosuria Poliuria Diminuzione pCO2 Diminuzione pH plasma

Disturbi della coscienza: Confusione Delirio confuso Sonnolenza Stupore Coma

Coma iperosmolare non chetosico Iperglicemia 1000mg/dl Glicosuria Poliuria E’ dovuta all’emoconcentrazione L’iperosmolarità dei liquidi extra cellulari causa disidratazione delle cellule e fuoriuscita di K K L’insulina residua contrasta Il glucagone

Iperglicemia gradiente osmotico ai due lati della barriera ematoencefalica Compenso con produzione di osmoliti: Mio-inositolo e sorbitolo Metilammine taurina Queste sostanze vengono metabolizzate lentamente Se la correzione dell’iperosmolarità plasmatica è troppo rapida EDEMA CEREBRALE

glucosio Glucosi-6-P UDP-glucosio UDP-galattosio In tessuti insulino-indipendenti (retina, cristallino, tessuto nervoso, cellule endoteliali e dei glomeruli) elevati livelli di glucosio vengono metabolizzati dalla glucochinasi Vengono incorporati nelle membrane ISPESSIMENTO

DM1DM2

Fattori genetici Fattori ambientali Immunità DMtipo I iposecrezione di insulina per distruzione delle cellule b del pancreas Diabete mellito insulino dipendente IDDM Eziopatogenesi Predisposizione genetica sulla quale si innestano fattori esogeni di varia natura Carenza di insulina DM Tipo I Insulite Autoimmune Distruzione ß cell

Le caratteristiche del Diabete iniziano a manifestarsi quando ~80% delle cellule sono distrutte Modello di sviluppo temporale del Diabete Tipo I

Aplotipi DR3 e DR4 sono più frequenti nei DM1 Oltre MHC II almeno altri 17 loci genetici sono stati associati a DM1 DRQA e DRQB sono estremamente rari CTLA-4 Cytotoxic T Lymphocyte-Associate Protein 4TLA-4 VNTRL della regione non tradotta del gene dell’insulina

Numerosi agenti ambientali sono stati proposti come possibili scatenanti la risposta immune Coxackie Rosolia, Morbillo, Parotite, Varicella, Mononucleosi Proteine del latte vaccino Composti con nitrosuree

Fattori ambientali DM tipo II Resistenza all’ insulina Insulina Deficienza Secrezione anormale di insulina Difetti genetici delle cellule beta

I fattori GENETICI svolgono nel tipo II un ruolo ancora più rilevante Familiarità Concordanza in gemelli identici si approssima, progressivamente, al 100% (70-90% vs 50 % del tipo I) Non è facile stabilire con precisione il meccanismo di trasmissione genetica probabilmente ne esistono diversi Malattia poligenica e multifattoriale Diabete mellito tipo 2 Attività fisica e nutrizione possono modulare la componente genetica

Fisiopatologia: 1.Incapacità di incrementare adeguatamente la secrezione di insulina in condizioni nelle quali è aumentato il suo fabbisogno 2.Resistenza periferica all’insulina 3.Eccessiva produzione epatica di glucosio Marker dell’infiammazione: IL-6 e PCR sono spesso elevati nel DM2 (danno cellule beta)

Controllo dello stile di vita

Complicazioni acute

1- Carenza di insulina associata all’eccesso di glucagone Chetoacidosi diabetica DM 1 2- Iperglicemia con carenza di glucosio intracellulare 3- Incremento della lipolisi mediata dall’azione di glucagone e adrenalina (non antagonizzati dall’insulina) 4- Aumento degli acidi grassi liberi nel plasma (NEFA) 5- Aumento dell’ossidazione epatica degli acidi grassi 6- Iperproduzione di acetil-CoA ( anche per azione della carnitina ) 7- Iperproduzione di  idrossi  metilglutaril-CoA ( da cui deriva l’acetoacetato ) 8- Produzione dei corpi chetonici 9- Iperchetonemia, chetonuria, acidosi e liberaz. di idrogenioni 10- Alterazioni degli elettroliti nel sangue 11- Chetoacidosi metabolica

Formazione dei corpi chetonici

Alterazioni degli elettroliti nella chetoacidosi 1- L’accumulo di CC ematici causa chetoacidosi e liberazione di H + 2- I CC (acidi) alle condizioni di basso pH dell’urina vengono prevalentemente eliminati come sali sodici 3- Iposodiemia: perché Na viene richiamato dagli H + nelle urine 4 - Iperpotassemia: il K (spiazzato dagli H + che si combinano al suo posto con le proteine) passa dalle cellule al sangue NB- IpoNaemia ed IperKemia sono facilitate rispettivamente dai fenomeni concomitanti: il vomito (perdita di Na) ed una ridotta secrezione renale di K con disidratazione ed emoconcentrazione Correzione della IperKemia: introduzione di insulina e di liquidi provoca riaccumulo di glicogeno e di K da parte delle cellule Correzione della IpoNaemia: il bilancio negativo è normalizzabile previa introduzione di acetato o bicarbonato di sodio

Aspetti clinici della chetoacidosi: Nausea e vomito Dolori addominali Iperglicemia 250 Glicosuria, deplezione dei liquidi e ipotensione (dovuta anche a vasodilatazione) Tachicardia Respiro di Kussmaul Letargia per depressione del SNC Edema cerebrale Infezioni possono precipitare il quadro, così come ischemia cardiaca e cerebrale.

Nel tipo II non si ha tendenza ad aumentare la formazione di Corpi Chetonici. L’insulina viene comunque prodotta (seppur non adeguatamente utilizzata) Il rapporto insulina/glucagone è tale da non favorire l’eccessiva produzione di corpi chetonici nel fegato Fisiopatologia NIDDM Coma iperosmolare non chetosico DM 2 Lo stato metabolico e la limitata la capacità di assumere liquidi Impossibilità di compenso delle perdite idriche (poliuria) dovute alla diuresi osmotica conseguente all’iperglicemia si sviluppa iperosmolarità plasmatica Consegue una grave sindrome neurologica dovuta a disidratazione intracellulare con stato confusionale e possibili sintomi neurologici associati (convulsioni e deficit motori) fino al coma iperosmolare non chetosico Esami di LAB: iperglicemia fino a 1000 mg/dl, glicosuria in assenza di CC, iperosmolalità plasmatica (370 mOsm/l >20% vn), in presenza di sodiemia normale, potassiemia moderatamente elevata.

Consegue una grave sindrome neurologica dovuta a disidratazione intracellulare con stato confusionale e possibili sintomi neurologici associati (convulsioni e deficit motori) fino al coma iperosmolare non chetosico Esami di LAB: iperglicemia fino a 1000 mg/dl, glicosuria in assenza di CC, iperosmolalità plasmatica (370 mOsm/l >20% vn), in presenza di sodiemia normale, potassiemia moderatamente elevata. Lo stato metabolico e la limitata la capacità di assumere liquidi Impossibilità di compenso delle perdite idriche (poliuria) dovute alla diuresi osmotica conseguente all’iperglicemia inducono lo sviluppo iperosmolarità plasmatica

- microangiopatia (glomerulopatie e retinopatie) -macroangiopatia (coronaropatie, disturbi vascolari e ischemie cerebrali) -neuropatie (con lesioni articolari e della sensibilitá) -ulcere agli arti inferiori (aree di gangrena secca) -dermopatie (placche, necrobiosi e xantomatosi) -aumentata tendenza alle infezioni batteriche e virali Complicanze a lungo termine per danno dei vasi che segue all'infiltrazione del glucosio e all’alterato metabolismo dello stesso:

Retinopatia, per microangiopatia con aneurismi, emorragie, edema Nefropatia, per microangiopatia dei glomeruli renali, con perdita della funzione renale Neuropatia sensitiva cioè formicolii, perdita del tatto, del calore ecc. Neuropatia motoria cioè incapacità a deambulare, stringere la mano ecc. Arteriosclerosi per lo scompenso metabolico con aumenti di trigliceridi e colesterolo Infezioni, parodontopatia, gengiviti, cistiti, pieliti ecc. Macrosomia fetale e nascituro con complicanze e/o malformato