E’ una complessa malattia genetica dovuta ad alterazioni o mutazioni di un numero ristretto di geni chiamati Oncogeni e Oncosoppressori mRNA generalmente a carico della cellula somatica Processo multifasico 5%

ONCOSOPPRESSORI Sono geni che controllano negativamente l’espressione degli oncogeni e i loro segnali proliferativi. La loro assenza porta ad una abnorme espressione degli oncogeni e/o alla rimozione di segnali negativi sulla proliferazione ONCOGENI geni capaci di indurre lo sviluppo di un tumore i loro prodotti esplicano una funzione essenziale producono proteine abnormi nella struttura e nella funzione Agenti chimici Agenti fisici Agenti biologici PROTONCOGENI

Inattivazione del circuito Senescenza-Apoptos Apoptosi Autofagia Produzione di: Fattori di crescita, Recettori per i fattori di crescita, Attivazione continua dei segnalidi trasduzione, Distruzione dei feed-back negativi Rb e p53 Aumentata espressione dei fattori angiogenici VEGF-A Alterata espressione delle molecole di adesione EMT Potenziale replicativo illimitato: Telomerase TERT&Wnt Aumenta la proliferazione e inibisce l’apoptosi

Mutazioni, metilazione, modificazioni degli istoni inducono: aumentata suscettibilità ai mutageni e compromissione dei meccanismi di mantenimento della stabilità genomica Fattori estrinseci ed intrinseci dell’immunità innata e adattativa

La tumorigenesi è il risultato finale di eventi genetici che portano alla perdita del controllo della proliferazione del ciclo cellulare dell’apoptosi

Etimologia Tumor e oncos : rigonfiamento Cancer: granchio Galeno notò la somiglianza tra cellule neoplastiche e le chele di un granchio “massa abnorme di tessuto, la cui crescita supera in modo scoordinato quella dei tessuti normali e progredisce nello stesso modo eccessivo anche dopo la cessazione degli stimoli che ne hanno causato l’insorgenza (Willis,1952)

Volume Generalmente diminuito Forma Variabile e irregolare Rapporto nucleo/citoplasma Tende a spostarsi in favore del nucleo Evidenti alterazioni a carico del : Nucleo Aumentato di numero e dimensione, ipercromatismo, aumento del DNA, cromatina addensata in modo irregolare, alterazioni della membrana

Il tumore deriva dalla trasformazione di un’unica cellula

è una malattia che si sviluppa lentamente in quanto richiede l’accumulo di danni successivi a carico del programma genetico che controlla il fenotipo maligno Geni che controllano l’integrità genetica della cellula (instabilità genetica) Alterazioni del microambiente

È il risultato di numerose alterazioni geniche con acquisto di funzione degli oncogeni e perdita di funzione degli oncosoppressori E’ essenziale la risposta dell’organismo che ospita il tumore Microambiente tumorale

Meccanismi di riparazione del DNA Geni oncosoppressori Oncogeni Deletione Deletione Mutatione inattivante Mutatione inattivante Ipermetilazione Ipermetilazione Amplificatione genica Overexpressione genica Mutatione attivante Mutatione attivante CANCRO Alterazioni epigenetiche Ipermetilazione dei promoter

Si accumulano mutazioni Morte cellulare Il tumore è costituito da parecchi sub-cloni di cellule I cloni con maggiori potenzialità di crescita diverranno gradualmente dominanti

Meccanismi genetici ed epigenetici INIZIAZIONE Alterazione geniche ed interazione con il microambiente PROGRESSIONE

Un agente cancerogeno ha lo stesso effetto indipendentemente dal bersaglio?

Perché le cellule staminali sono target ideali

Il tumore è formato da cellule parenchimali e cellule stromali Parenchima: Cellule funzionali di un organo Stroma: tessuto connettivo, fibroblasti, vasi. Le cellule del parenchima di un tumore possono cambiare drasticamente rispetto al loro: stato differenziativo velocità di proliferazione organizzazione. Le cellule dello stroma nel tessuto neoplastico regolano la progressione e la metastatizzazione

Il cancro può essere considerato una malattia dell’architettura dei tessuti progredisce verso una serie di fenomeni con disturbi dei rapporti intercellulari

1- Le neoplasie sono biologicamente eterogenee consistono in sottopopolazioni di cellule con differenti proprietà di crescita, invasive, angiogeniche, e metastatiche. 2- Il processo di metastatizzazione è il culmine di una serie di fenomeni che comprendono: la crescita, l’invasione, l’embolizzazione, l’adesione e l’angiogenesi. 3- Lo sviluppo della metastasi è il risultato di molteplici interazioni tra le cellule tumorali e i meccanismi omeostatici dell’ospite Metastasi: processo multifasico

Sono: Autonomi Atipici Afinalistici Aggressivi

Tumori maligni: sono invasivi poiché infiltrano i tessuti normali circostanti e Metastatizzano in localizzazioni distanti dal punto di origine del tumore Le caratteristiche istologiche sono l’anaplasia o atipia cellulare, l’attività mitotica, l’invasività. Cachessia Tumori benigni: sono localizzati e non infiltrano il tessuto normali sono spesso circoscritti da una capsula di tessuto connettivo o da un tessuto normale compresso solitamente sono più differenziati di quelli maligni producono danni per compressione od ostruzione di strutture anatomiche importanti o per la capacità secernente

Differenze iperplasia-ipertrofia e metaplasia Risposta adattativa e reversibilità

Istologico: citotipo che è andato incontro a trasformazione Comportamento biologico:benignità o malignità

vengono definiti con il suffisso '-oma‘: adenoma, ghiandola leiomioma, muscolo liscio rabdomioma, muscolo striato epitelioma, epitelio condroma, cartilagine lipoma, t.adiposo fibroma, t. fibroso Il prefisso identifica il tessuto o la cellula di origine

Teratomi sono tumori che originano da più foglietti germinali contengono elementi cellulari pluripotenti risultano costituiti da vari tessuti (ad es. pelle, neuroni, cellule gliali, cartilagini). Si formano principalmente nelle gonadi o a volte nel mediastino Mola vescicolare deriva dal trofoblasto Granuloma Ateroma Glaucoma Melanoma Linfoma

Sono incapsulati La crescita espansiva del tumore comprime il parenchima normale causandone ipotrofia ed atrofia il tessuto connettivo che rimane forma una capsula intorno alla neoformazione

I tumori benigni possono provocare danno I tumori benigni delle isole del Langerhans possono secernere livelli letali di insulina. I tumori benigni della ghiandola surrenale possono secernere livelli letali di epinefrina. La crescita dei tumori benigni può provocare danni da compressione sui tessuti circostanti che possono portare all’atrofia o perdita di funzione degli stessi tessuti. Adenoipofisi contro chiasma ottico: alterazioni delle vista ipertensione endocranica

I tumori benigni non recidivano

Classificazione dei tumori maligni Carcinoma: tumori derivati da cellule epiteliali Sarcoma: tumori derivati da tessuto connettivo (osso, cartilagine e adiposo) -blastoma: Tumori derivati dal riassemblaggio di tessuti embrionali; prima infanzia.

Carcinomi: Adenocarcinoma: deriva dall’epitelio ghiandolare. Sarcoma: osteosarcoma (osso) condrosarcoma (cartilagine) liposarcoma (adiposo) Blastoma: Retinoblastoma (retina) Neuroblastoma (nervoso) Nefroblastoma (rene) teratoma/ -teratocarcinoma : tumori originati da cellule pluripotenti o cellule germinali indifferenziate (teratocarcinoma testicolare)

melanoma: carcinoma della pelle pigmentata epatoma: carcinoma epatico sinovioma: sarcoma dei tessuti di rivestimento delle giunture leucemia: sarcoma del tessuto ematopoietico (caratterizzato dalla iper produzione di cellule emopoietiche immature: linfoidi e mieloidi, eritroleucemie) limfoma: tumore maligno del tessuto linfatico (timo, linfonodi, cellule del midollo linfopoietiche)

Distribuzione nell’uomo Carcinomi: oltre il 90% Linfomi e leucemie: 8% Sarcomi: 2%

Neoplasie Maligne Recidive: post rimozione chirurgica. Cachessia: Progressivo e rapido decadimento dell’organismo, con perdita di peso, astenia ed apatia (cachessina o TNF e IL-1). Metastasi

CaratteristicheTumori BenigniTumori Maligni Velocità di crescitaLentaRapida Atipie citologicheAssentiPresenti MitosiAssentiPresenti Grado differenziazioneElevatoScarso CapsulaFrequente presenzaAssente SviluppoEspansivoInfiltrante Danno ai tessutiDa compressioneDa sostituzione Invasione linfaticiAssenteFrequente MetastasiAssentiPossibili RecidivaAssentePossibile Effetti sul portatoreLocaliGenerali CachessiaAssentePresente Caratteristiche differenziali tra tumori benigni e maligni.

Sono costituiti da cellule morfologicamente e funzionalmente diverse dalle corrispondenti normali. Anaplasia: in rapporto alla differenziazione Displasia: crescita disordinata Alta capacità di infiltrazione nei tessuti limitrofi (invasività neoplastica).

Papillomi originano dalla superficie epiteliale l’aspetto di una complessa arborizzazione si distinguono dai polipi in quanto il peduncolo vascolo connettivale è ramificato e rivestito da cellule epiteliali. Possono andare incontro a trasformazione maligna. Polipi hanno un aspetto compatto e simile al cavolfiore costituiti da connettivo (stroma) al centro contenenti vasi linfatici, ematici ed i nervi, rivestito da cellule epiteliali e legato all’epitelio tramite peduncolo. Verruche sono una formazione fibroepiteliale appiattita ricca di strato corneo. Ha varie origini tra cui virale

a. Polipo b. Polipo adenomatoso c. Polipo angiomatoso d. Papilloma e. Adenoma cistico f. Adenoma cistico papillifero g. Carcinoma papillare h. Carcinoma nodulare i. Carcinoma ulcerato l. Carcinoma cistico m. Carcinoma multifocale n. Carcinoma diffuso o. Carcinoma stenosante

Epitelioma basocellulare (basalioma) è costituito da cellule altamente indifferenziate, è altamente invasivo nei confronti del derma circostante. Epitelioma spinocellulare (squamoso) è caratterizzato da cellule differenziate rispetto al basalioma, forma frequentemente metastasi.

Tumori benigni del sistema melanoforo Neo Nevo nevocellulare Nevo giunzionale Tumore maligno Melanoma Amartomi: accumulo casuale di più tessuti

Cistoadenoma, caratterizzato dalla presenza di dilatazioni cistiche ripiene di secreto, nel quale si possono evidenziare proliferazioni papillari dell’epitelio ghiandolare (cistoadenoma papillifero). Fibroadenoma della mammella, è caratterizzato dalla proliferazione congiunta dell’epitelio ghiandolare e del connettivo. Rappresenta un tumore misto, ovvero costituito da tipi cellulari di diversa origine.

Adenocarcinomi la loro architettura ricorda quella della ghiandola di origine. Sono costituiti da cellule differenziate Se le cellule si presentano più indifferenziate e sono costituiti da isole o cordoni cellulari solidi con architettura del tutto diversa dal tessuto d’origine vengono definiti Carcinomi

Tumori del sistema nervoso Il tumore cerebrale primitivo è raro, in Italia circa 10 casi/ abitanti. Origina spesso dal tessuto nutrizionale e di sostegno in cui si collocano cellule e fibre nervose. Il tumore cerebrale non dà metastasi, tranne che in rari casi. L’encefalo però è frequentemente sede di metastasi Anche un tumore benigno può recidivare e può avere effetti devastanti

Benigni Sono indicati on il nome del tessuto di origine seguiti dal suffisso –OMA. Maligni Sarcomi blastici: il grado di differenziazione rende possibile il riconoscimento del tessuto d’origine. Sarcomi anaplastici: neoplasia ad elevatissimo grado di malignità, costituita da una popolazione cellulare altamente indifferenziata che non trova riscontro in altri tessuti differenziati normali

Leucemie originano da cellule staminali del midollo osseo Leucemie linfoidi derivano da progenitori dei linfociti T e B Leucemie mieloidi derivano da progenitori dei monociti e granulociti. Acute o croniche, riflette il grado di differenziazione del progenitore Linfomi originano da linfociti maturi Hodgkin (presenza di cellule multinucleate) e non Hodgkin Tumori plasmacellulari, plasmocitomi o mielomi multipli, caratterizzati dall’iper-rilascio di Ig. Policitemia vera

Compressione Ulcerazione, infezione e sanguinamento Distruzione dei tessuti

Sindromi paraneoplastiche Ipercoagulabilità Piastrine attivate Fattori prodotti dal tessuto Moniciti e macrofagi: TAF Fegato: ridotti fattori anticoagulanti Anemia Effetti neurologici Inibizione risposta immunitaria Cachessia

Criterio per valutare il livello di gravità dei tumori maligni in base alle caratteristiche istologiche e citologiche della neoplasia I II III IV X Anaplasia aumentata

Volume Generalmente diminuito Forma Variabile e irregolare Rapporto nucleo/citoplasma Tende a spostarsi in favore del nucleo

Nucleo Aumentato di numero e dimensione, ipercromatismo, aumento del DNA, cromatina addensata in modo irregolare, elterazioni della membrana Nucleolo Anche 10 nucleoli per nucleo, notevolmente ingranditi Membrana plasmatica Alterazioni della polarità e delle proprietà funzionali Reticolo endoplasmatico Diminuito, polisomi e ribosomi aumentati Citoscheletro Notevolmente alterato Mitocondri Numero, volume e forma variata Perissosomi Diminuiti o assenti Lisosomi Giganti e bizzarri Evidenti alterazioni a carico del :

Pleiomorfismo cellulare Nuclei ipercromatici Rapporto N:C elevato Perdita della polarità Cellule giganti Nuclei bizzarri

Tre mitosi anomale in un campione istologico di tumore maligno. Usualmente si ossrvano rare divisioni mitotiche in campioni di tumori benigni. Attività mitotica

Denota la perdita dell’organizzazione del tessuto e La perdita dell’uniformità delle cellule in seno al tessuto epiteliale Pleiomorfismo e mitosi sono più abbondanti che nel tessuto normale E’ espressa in gradi: media, moderata, seria e carcinoma in situ Media e moderata sono reversibili La displasia non è una lesione neoplastica Può o non può progredire in tumore

Distinzione tra tumori ben differenziati e poco differenziati Il tumore ben differenziato assomiglia al tessuto normale, ma mostra anomalie architettoniche e citologiche I tumori poco differenziati somigliano poco al tessuto di origine, mostrano anomalie citologiche più marcate Aspetto microscopico: grado di anaplasia, forma e dimensione dei nuclei, numero di mitosi tipiche e atipiche Aspetto istologico Evidenzia le alterazioni dei rapporti che le cellule tumorali asssumono tra loro, lo stroma e i tessuti sottostanti

T = Tumore. Dimensioni ed aspetto (T1, T2, T3 e T4, T0, TX e Tis + lettera min: invasione tonaca) N= Nodi. Estensione del coinvolgimento linfonodale (N0, NX o N1, N2 e N3 coinvolgimento linfonodi regionali e N4 Lin iuxtaregionali) M= Metastasi. Estensione delle metastasi (M0, MX o M1)

Stadio 0 Tis Carcinoma “in situ” Stadio 1 T1N0M0 Tumore circostritto Senza coinvolgimento di linfonodi Senza metastasi a distanza Stadio II T2N1M0 Tumore circoscritto Con interessamento linfonodale Senza metastasi a distanza Stadi III T3N2M0 Tumore infiltrante i tes. Limitrofi Coinvolgimento dei linfonodi Senza metastasi Stadio IV T4N3M1 Tumore esteso con vasto interessamento linfonodale e metastasi

Tumor MarkersCancerNon-neoplastic Conditions HORMONES Human chorionic gonadotropinGestational trophoblastic disease, gonadal germ cell tumor Pregnancy CalcitoninMedullary cancer of the thyroid CatecholaminesPheochromocytoma ONCOFETAL ANTIGENS AlphafetoproteinHepatocellular carcinoma, gonadal germ cell tumor Cirrhosis, hepatitis Carcinoembryonic antigenAdenocarcinomas of the colon, pancreas, lung, breast, ovary Pancreatitis, hepatitis, inflammatory bowel disease, smoking ENZYMES Prostatic acid phosphataseProstate cancerProstatitis, prostatic hypertrophy Neuron-specific enolaseSmall cell cancer of the lung, neuroblastoma Lactate dehydrogenaseLymphoma, Ewing's sarcomaHepatitis, hemolytic anemia, many others

TUMOR-ASSOCIATED PROTEINS Prostate-specific antigen (PSA)Prostate cancerProstatitis, prostatic hypertrophy Monoclonal immunoglobulinMyelomaInfection, MGUSa CA-125Ovarian cancer, some lymphomas Menstruation, peritonitis, pregnancy CA 19-9Colon, pancreatic, breast cancer Pancreatitis, ulcerative colitis CD30Hodgkin's disease, anaplastic large cell lymphoma  CD25Hairy cell leukemia, adult T-cell leukemia/lymphoma  aMGUS, monoclonal gammopathy of uncertain significance. Da Harrison 14 Th ed.

Marker sierologici associati a neoplasie

Morbosità Mortalità Incidenza

Studi epidemiologici indicano l’importanza della genetica e dell’ambiente Stile di vita: Tabacco Obesità Alcuni virus oncogeni Rischio occupazionale Dieta Famiglie

Prevalenza dei tumori in Italia nel 1997

Mortalità per patologia neoplastica per fasce d'età Tipi di tumori diversi: Leucemie, neuroblastoma, t. di Wilms, Rb, rabdomiosarcomi

Diversa distribuzione del ca dalla mammella Ca cutaneo