La terapia delle neuropatie diabetiche Fabrizio Fiacco U. O La terapia delle neuropatie diabetiche Fabrizio Fiacco U.O. Neurologia A.O. Bolognini Seriate Bergamo, 5 giugno 2010

Le neuropatie diabetiche: dimensioni del problema dal 1994 è la prima causa di neuropatia è il principale fattore di rischio del ”piede diabetico” … e il piede diabetico è la prima causa di amputazioni agli arti inferiori nei paesi sviluppati il rischio cumulativo di avere un’amputazione dopo 25 anni di diabete è del 22% Possidente CJ et al, Prim. Care Diab 2009; 3:253-7 Barret AM et al, Pain Med 2007; 8: S50-S62

Le neuropatie diabetiche: dimensioni del problema 28-55% dei diabetici avrà una neuropatia distale simmetrica e 1 su 3 si presenta con dolore. Rutkove SB JAMA 2009; 302(13):1451-8 Nei pazienti con diabete tipo 2 “de novo” il 6% ha già dolori alla diagnosi ed entro 10 anni il 20% ha una neuropatia dolorosa. Tesfaye et al NEJM 1995; 33: 89-94 Le neuropatie diabetiche rappresentano fino al 27% dei costi diretti del diabete. Possidente CJ et al, Prim. Care Diab 2009; 3:253-7

Le neuropatie diabetiche: dimensioni del problema Home Search Study Topics Glossary Found 330 studies with search of: diabetic neuropathy ….ieri, 4 giugno 2010

La neuropatia diabetica Definizioni (1) Presenza di segni e/o sintomi di disfunzione del nervo periferico in soggetti diabetici dopo che siano state escluse altre cause. Termine descrittivo che definisce un disturbo dimostrabile, sia esso clinicamente evidente o subclinico, che avviene in corso di diabete mellito, senza altre cause evidenti di neuropatia periferica. Il disturbo può essere a carico sia dei nervi somatici che viscerali.

La neuropatia diabetica Definizioni (2) C'è un consenso generale sul fatto che non si debba diagnosticare una Neuropatia Diabetica sulla base di un solo sintomo, segno o anomalia isolata di un test diagnostico: un minimo di 2 anomalie (fra sintomi, segni, alterazioni della conduzione nervosa, test quantitativi sensitivi o autonomici) è raccomandato da Dyck.

Diabetes Care, 2010

Le neuropatie diabetiche

La neuropatia diabetica PATOGENESI a) Derangement metabolico con attivazione di processi infiammatori e di morte cellulare b) Microangiopatia e ipossia dei nervi c) Deficit di fattori di crescita d) Deficit insulinico: “direct insulin signaling” e) Disfunzione del C-peptide (ruolo nella neuropatia del DT1) f) Meccanismi autoimmuni

Danno mitocondriale prodotto dall’iperglicemia L’iperglicemia determina un aumento di produzione di radicali liberi per aumentato flusso attraverso il ciclo di Krebs. Inoltre l’aumento dello stress ossidativo danneggia il DNA e le membrane mitocondriali.

Danno cellulare indotto dall’attivazione della via dei polioli Conseguenze dell’attivazione di questa via sono la diminuzione del contenuto di mioinositolo e taurina; la riduzione dell’attività della pompa Na/K ATPasi, la riduzione di NADPH con aumento dello stress ossidativo e la formazione di fruttosio con aumentata glicazione proteica

Danno cellulare mediato dagli AGE Glicazione non enzimatica delle proteine intracellulari con alterazione del trasporto assonale e interazione degli AGE con i RAGE con attivazione dell’NF-kB e successiva alterazione dell’espressione genica che conduce a processi infiammatori e apoptosi.

Vie citotossiche PARP-dipendenti L’attivazione dell’enzima poli-ADPriboso polimerasi (PARP) indotta dall’iperglicemia tramite l’aumento delle ROS genera a cascata, con meccanismi non del tutto chiariti, prodotti tossici (citokine, endoteline, NF-kB ecc.) con alterazione della funzione endoteliale.

Danno cellulare per attivazione della Protein-kinasi C L’iperglicemia induce un accumulo di diacil-glicerolo che attiva la PKC con conseguenti vasocostrizione e riduzione di flusso ematico al nervo nonché proliferazione endoteliale

Danno cellulare mediato dall’attivazione della via delle esosamine L’effetto dell’attivazione di questa via è l’aumentata sintesi di fattori (TGF-beta1 e PAI-1) che inducono una proliferazione delle cellule muscolari lisce e una iperproduzione di matrice del collageno.

Contributo dell’iperlipidemia alla patogenesi Il diabete con polineuropatia è caratterizzato dalla presenza di quantità eccessive di oxLDL che danneggiano il DRG (apoptosi e necrosi). Il recettore LOX1 per le oxLDL è over-espresso proporzionalmente all’iperglicemia e all’iperlipidemia. L’effetto della stimolazione recettoriale è l’aumento di specie reattive – ROS. Il danno neuronale può essere prevenuto da inibitori dell’NADPH oxidase e da antiossidanti come l’acido alfa lipoico.

Contributo dell’iperglicemia e dell’iperlipidemia alla patogenesi

La neuropatia diabetica TERAPIA Terapie patogenetiche Terapie sintomatiche farmacologiche Terapia sintomatiche fisiche

La neuropatia diabetica TERAPIE PATOGENETICHE ARI: (alrestatin, sorbinil, tolrestat, ponalrestat, zenarestat: ritirati per tossicità e assenza di efficacia o solo benefici minori). Epalrestat: commercializzato in Giappone ma dà scarso beneficio; ranirestat: studio pubblicato a luglio 2009: nessun effetto clinico. Antiossidanti: ac. Alfa lipoico: qualche beneficio sui sintomi: in attesa dei dati definitivi dello studio NATHAN. N-acetilcisteina:dati preclinici interessanti. L-acetilcarnitina: discreti risultati sul dolore in un gruppo limitato di pazienti nel trial con dose maggiore. Inibitori della via dell’esosamina: benfotiamina:effetti marginali in uno studio di fase III.

La neuropatia diabetica TERAPIE PATOGENETICHE Fattori Neurotrofici: NGF: nessun beneficio; C-peptide: risultati positivi in uno studio di fase II; VEGF: in corso studio in fase III. Inibitori delle glicosilazione: aminoguanidina (studiata più per la nefropatia). Pochi dati sulla neuropatia. Studi poi sospesi Acidi grassi essenziali: sperimentazione sospesa. Inibitori della PKC beta: ruboxistaurina: sperimentazione sospesa per inefficacia. Utile per la retinopatia Vasodilatatori: ACE-inibitori; effetti positivi in studi di fase II.

La neuropatia diabetica TERAPIE PATOGENETICHE … IN FIERI Insulina intranasale (o intratecale) C-peptide (diabete tipo 1)

Dolore neuropatico "Il dolore neuropatico è una condizione morbosa determinata da una lesione o da una semplice disfunzione (delle vie nervose deputate alla trasmissione dell’impulso dolorifico) del sistema nervoso centrale o periferico, che possono causare deficit parziali o completi della sensibilità dolorifica" (IASP, classification of chronic pain, 1994) Dolore neuropatico: fenomeno non appropriato, secondario a disfunzione o lesione nervosa; deriva dalla stimolazione diretta delle fibre nervose o da modificazioni sinaptiche di tipo eccitatorio. (IASP = International Association for the Study of Pain; è il comitato tassonomico dell’associazione internazionale per lo studio del dolore) Si manifesta come un dolore spontaneo, ovvero indipendente da ogni stimolo, e/o come reazioni abnormi a stimoli (dolore evocato). Raccoglie tutte le sindromi algiche, acute e croniche, che si suppongono essere sostenuto da un processo somatosensoriale aberrante (cioè tutti quelli che non comportano la trasmissione fisiologica degli impulsi nocicettivi, ad esempio la genesi ectopica di impulsi nocicettivi e l’ipersensibilità dei neuroni nocicettivi centrali) nel SNP o SNC. Il dolore di tipo neuropatico è un dolore cronico che può esordire in maniera acuta, e che comprende spesso un continuum di manifestazioni cliniche. Si definisce come dolore neuropatico l’aspetto clinico del dolore neurogeno (= dolore iniziato o causato da una lesione primitiva, disfunzione o perturbazione del SNP e SNC), raccogliendo tutte le sindromi algiche acute e croniche, collegate da un lato ad un danno del tessuto nervoso periferico centrale, e dall’altro dalla presenza di dolore con segni sensitivi (allodinia, iperalgesia, disestesia) e/o negativi (ipoestesia, anestesia). Oltre a questi, si osservano spesso anche parestesie, dolore di tipo esplosivo o a pungolata. Il dolore neuropatico è una condizione estremamente complessa in cui è coinvolto il SNC che però perde o altera la sua capacità di analizzare gli stimoli (il paziente ha molta difficoltà a localizzare il dolore) I vari tipi di dolori neuropatici sono derivanti da disturbi delle altre modalità sensitive; spesso i pazienti soffrono di + dolori di origine neuropatica.

Caratteristiche del dolore neuropatico Martin WJ et al. Curr Biol 1998;8:R525-7. Normale Iperalgesia Intensità dello stimolo Allodinia 100 Risposta al dolore

Patogenesi del dolore neuropatico

….Traffico neuronale

Sistema antinocicettivo

La neuropatia diabetica TERAPIE SINTOMATICHE FARMACOLOGICHE SNRI (duloxetina, venlafaxina) Antiepilettici (pregabalin, gabapentin) Antidepressivi triciclici Oppioidi Antiaritmici (mexiletina)

La neuropatia diabetica TERAPIE SINTOMATICHE TOPICHE E FISICHE capsaicina lidocaina (Lidoderm) tossina botulinica agopuntura TENS applicazione di campi magnetici Stimolazione elettrica del midollo spinale (SCES)

Terapia

Personalizzazione della terapia

Terapia:basata su quali dati?

…il trattamento ideale inizia con una diagnosi precoce di diabete e… La neuropatia diabetica Strategie per la prevenzione ed il rallentamento della progressione …il trattamento ideale inizia con una diagnosi precoce di diabete e… Stretto controllo glicemico Abbattimento dei fattori di rischio cardiovascolare correggibili Utilizzo precoce di molecole antiossidanti/”eu-metaboliche”

La neuropatia diabetica: perché intervenire precocemente - Lo stress ossidativo sostiene lo sviluppo del danno vascolare e del tessuto nervoso. Col progredire dell’età e della malattia le capacità antiossidanti dei sistemi cellulari diminuiscono mentre aumentano i prodotti di perossidazione lipidica (oxLDL). (Endoc. Rev. 2004:25; 612-28) - La neuropatia comincia prima del diabete Tipo 2 rispetto al Tipo1 e nel Tipo 2 è più precoce la dislipidemia. (Diabetes Care 2001:24;1335-41) - Nei trials clinici con L-acetil carnitina i pazienti che migliorano maggiormente, sia dal punto di vista clinico che per quanto riguarda le misurazioni strumentali (soglia di percezione della vibrazione), sono quelli con durata di malattia minore. Essi hanno anche una maggiore rigenerazione di fibre nervose. (Diabetes Care 2005; 28: 96-101)

La neuropatia disautonomica

Terapia della neuropatia disautonomica Sistema gastro-intestinale Gastroparesi: pasti piccoli, frequenti e poveri di grassi; metoclopramide, domperidone, eritromicina. Nei casi estremi digiunostomia. Ipomotilità intestinale: incrementare la quantità di fibre e liquidi nella dieta, lassativi osmotici; stool softeners. Ipermotilità intestinale: restrizione di lattosio; dieta priva di glutine; colestiramina; clonidina; enzimi pancreatici; metronidazolo.

Terapia della neuropatia disautonomica Disfunzioni genito-urinarie Ritenzione urinaria: svuotamenti programmati con autocateterismo; piridostitmina, betanecolo. Impotenza: inibitori della fosfodiesterasi-5, prostaglandina E, dispositivi meccanici, protesi peniena. Dispareunia: lubrificanti, creme agli estrogeni. Iperidrosi:anticolinergici; glicopirrolato; tossina botulinica; simpatectomia.

Terapia della neuropatia disautonomica ipotensione ortostatica

Fine

Modulazione in senso inibitorio del rilascio dei neurotrasmettitori e neuromediatori del dolore