S. di DENT (nefrolitiasi X-linked ipercalciurica) L’identificazione del difetto molecolare ha consentito di raggruppare sotto questo nome 4 malattie definite:  nefrolitiasi X-linked (USA)  malattia di Dent (GB)  rachitismo ipofosfatemico X-linked (Italia)  proteinuria di basso MW ipercalciuria nefrocalcinosi (Giappone)

S. di DENT Tutte le 4 malattie hanno in comune: Proteinuria di basso peso molecolare Altri difetti del tubulo prossimale (glicosuria, fosfaturia, aminoaciduria) Ipercalciuria / nefrocalcinosi mai acidosi tubulare Predominanza maschile Evoluzione in IRC

Gene CLCN5 (chr Xp11.22) Canale del Cl - voltaggio dipendente (ClC5)

Proteina ClC5 è espressa nelle vescicole di endocitosi subapicali, appena sotto i microvilli del brush border, del tubulo prossimale e colocalizza con la pompa H+- ATPasi del brush border E’espressa anche da ansa di Henle e tubulo collettore

Gunther W et al: PNAS 1998 ClC5 H+ATPasiClC5 + H+ATPAsi beta2micro

ClC5 è essenziale per l’endocitosi fornendo uno shunt elettrico necessario per l’acidificazione delle vescicole. Inattivazione di questo meccanismo determina un difetto dell’endocitosi Proteinuria di basso peso molecolare

Alterazione funzionale del tubulo prossimale

….a tuttora non è chiaro il meccanismo del’ipercalciuria: Alterazione omeostasi del Ca ++: attraverso endocitosi di PTH espressione recettore tubulare del PTH trasportatore di fosfati NaPi-2 stimolazione vit D3 idrossilasi aumentato assorbimento intestinale Ca++ ruolo di Cl C5 nell’ansa di Henle alterato riassorbimento nei segmenti distali ? Il canale del cloro (ClC5) e la ipercalciuria…

Funzione nell’endocitosi delle proteine nel tubulo prossimale e dei cristalli di calcio nel dotto collettore Funzione nell’acidificazione nelle cellule intercalate del dotto collettore Funzione nell’assorbime nto del calcio nell’ansa di Henle Exp Nephrol 2002; 10:

Proteina/enzima Fosfatidilinositol o 4,5-bifosfato 5- fosfatasi AAAAAA Gene OCRL1 (chr Xq25)

phosphatydylinosi tol 4,5- biphosphate 5- phosphatase Ruolo di OCRL1 nel trans-Golgi network nei lisosomi e endosomi

Regolazione del citoscheletro cellulare Funzione di OCRL1 nell’endocitosi

Primary defect of OCRL1 inactivating mutations: impariment of trans golgi network and disregulation of actin dynamics

Suchy SF, Nussbaum RL. The deficiency of PIP2 5-phosphatase in Lowe syndrome affects actin polymerization Am J Hum Genet Dec;71(6):