Diabete mellito

AM-UniMi 2 Diabete mellito Un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da un metabolismo anormale dei CARBOIDRATI, causato da un DEFICT DI INSULINA assoluto (tipo 1) o relativo (tipo 2), che provoca IPERGLICEMIA

AM-UniMi 3 Sintomi del diabete mellito Principali: sete, poliuria, dimagrimento, astenia Secondari: crampi, stipsi, visione offuscata, candidiasi, infezioni cutanee Segni di chetoacidosi: nausea, vomito, sonnolenza, dolori addominali

AM-UniMi 4 Complicanze acute Ipoglicemia –Molto comune, potenzialmente letale Chetoacidosi diabetica –DM t 1 per traumi, infezioni, infarto miocardico (mortalità 1 – 4 %) Stato iperosmolare non chetotico –DM t 2, anziani, sviluppo lento (mortalità 10 – 40 %) Acidosi lattica –DM t1, per ipossia –DM t2, inibizione metabolismo epatico del lattato –Mortalità > 50 %

AM-UniMi 5 Rischi associati al diabete mellito malattiarischio rispetto ai non diabetici Cecità20 volte Insufficienza renale25 volte Amputazione40 volte Infarto miocardico2 – 5 volte Ictus2 – 3 volte Nathan, N Engl J Med 1993

AM-UniMi % % % % % % 2000: 151 milioni 2010: 221 milioni Incremento 46 % Prevalenza e incremento dei diabetici nel mondo

AM-UniMi 7 Epidemiologia Prevalenza in Italia:circa 2 milioni (3,5 %) Tipo 1: circa 5 % Tipo 2: circa 90 % IncidenzaNord-Italia: 5-6/ nuovi casi/anno Prevalenza nel mondo 2001: circa : circa

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9 Frequenza del diabete e dell’intolleranza al glucosio in funzione dell’età etàdiabete diagnosticato diabete non diagnosticato intolleranza al glucosio 45 – 543,81,34,4 55 – 649,51,86,4 65 – 7410,05,010,0 oltre i 7511,35,019,4 Garancini et al, 1995

AM-UniMi 10 Insulina e metabolismo Cellule: trasporto del glucosio, sintesi macromolecole glucidiche e proteiche, proliferazione Organismo: regolazione del metabolismo dei substrati in relazione alla disponibilità di cibo –Dopo pranzo: deposito (fegato, muscolo, tessuto adiposo) –Digiuno: mobilizzazione dei depositi Regolazione epatica della glicemia –Glucosio-6 fosfatasi –Utilizzo di amminoacidi e gluconeogenesi

AM-UniMi 11 t.adiposo fegato t.adiposo muscolo GLUCOSIO

AM-UniMi 12 IPERGLICEMIA Glucosio > 7,8 mmol/L

AM-UniMi 13 Euglicemia: Glucosio 3,5-6,0 mmol/L

AM-UniMi 14 Diabete tipo 1, sviluppo Markers - antigeni HLA classe II DR3, DR4 (DR2: protettivo) - anticorpi anticellule - anticorpi antiinsulina induzione attivazione e "homing" sulle cellule  distruzione

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AM-UniMi 17 LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE TIME Stages in Development of Type 1 Diabetes BETA CELL MASS DIABETES “PRE”- DIABETES GENETIC PREDISPOSITION INSULITIS BETA CELL INJURY NEWLY DIAGNOSED DIABETES MULTIPLE ANTIBODY POSITIVE GENETICALLY AT RISK

AM-UniMi 18 Possibile patogenesi del Diabete di tipo 2 Ambiente

AM-UniMi 19 Diabete secondario Malattie pancreatiche –Pancreatite, emocromatosi, neoplasia, resezione chirurgica, fibrosi cistica Malattie endocrine –Morbo di Cushing, acromegalia, glucagonoma, tireotossicosi, feocromocitoma Farmaci –Corticosteroidi, diuretici, diazzossido, fentoina

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AM-UniMi 21 Caratteristiche cliniche del LADA (Latent Autoimmune Diabetes of the Adult) Prevalenza: circa il 10 % del diabete dell’adulto Età d’esordio generalmente superiore ai 35 anni Quadro d’esordio lento od attenuato Sviluppo graduale di insulino-dipendenza Frequente presenza di anticorpi antiGAD

AM-UniMi 22 Prevalenza: oltre 5 % delle gravidanze Definizione: Intolleranza ai CHO di vario grado e severità, con inizio o primo riscontro durante la gravidanza Screening: OGCT (50g) Diagnosi: OGTT (100 o 75g) Classificazione dopo il parto: NGT, IFG, IGT, Diabete Diabete Gestazionale Lapolla, 2001

AM-UniMi 23 Altre condizioni patologiche a rischio di evoluzione a diabete mellito Ridotta tolleranza al glucosio (IGT: impaired glucose tolerance) Alterata glicemia a digiuno (IFG: impaired fasting glucose)

AM-UniMi 24 American Diabetes Association Categorie della glicemia a digiuno (FPG) Diabetes Care 20, , 1997

AM-UniMi 25 American Diabetes Association Categorie della glicemia 2h PG Diabetes Care 20, , h Plasma Glucose mg/dl mmol/l Normale < 140 < 7.8 IGT Diabete > 200 > 11.1

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AM-UniMi 28 Ipoglicemizzanti Orali

AM-UniMi 29 Regolazione della glicemia e sensore del glucosio

AM-UniMi 30 Glicemia - variazioni giornaliere M. Luzzana, 1999

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AM-UniMi 32 Segni, sintomi e conseguenze dell’ipoglicemia Morte Danni cerebrali permanenti Convulsioni Coma Letargia Sintomi da neuroglicopenia Controregolazione Sfumata sintomatologia neurologica

AM-UniMi 33 Sticking to membranes. Hexokinases associate with various cellular membranes, and this association affects their activity. These enzymes are not only involved in glucose sensing and metabolism but also in signal transduction. This duality is achieved by switching between a bound and unbound form that interacts with different proteins, such as regulatory DNA-protein complexes in the nucleus. Receptors for hexokinases (purple) must be present to enable differential targeting of these enzymes to different subcellular locations. Hexokinases associate with membranes of subcellular compartments, such as the endoplasmic reticulum (ER) and mitochondria. Frommer et al, Science 2003

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AM-UniMi 41 Purpose of review Glucose homeostasis must be finely regulated. Changes in glucose levels elicit a complex neuroendocrine response that prevents or rapidly corrects hyper- or hypoglycemia. It is well established that different parts of the brain, particularly the hypothalamus and the brain stem, are important centres involved in the monitoring of glucose status and the regulation of feeding. The pioneering work of Mayer, including his proposal of the glucostatic theory, has recently received experimental support from the molecular, electro-physiological and physiological fields. Recent findings Making the analogy with the  cell of the islet of Langerhans, it has been proposed that glucose sensing could be assured in some cells of the brain by proteins such as glucose transporter 2, glucokinase and the ATP-dependent potassium channel. Furthermore, some pathological conditions such as diabetes and obesity have been shown to alter this glucose sensing system. Summary These findings could lead to a better understanding of metabolic disorders, with hypoglycemia possibly being the most deleterious.Brain glucose sensing mechanism and glucose homeostasis. Brain glucose sensing mechanism and glucose homeostasis Luc Pénicaud, Corinne Leloup, Anne Lorsignol, Thierry Alquier and Elise Guillod Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 2002, 5:539±543