Nuovo trattamento per l’Eiaculazione Precoce D.E.T.O Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti d’Organo Sezione di Urologia e Trapianto di Rene Carlo Bettocchi, MD, FEBSM Urologia I Universitaria Dir. Prof M Battaglia

Disfunzione sessuale maschile molto diffusa In letteratura sono riportati disturbi di PE auto-riferiti fino al 30% Bassisima richiesta di trattamento Area ancora buia e poco esplorata della sessuologia maschile… L’ EIACULAZIONE PRECOCE Epidemiologia non facilmente definibile… Adattata da Patrick et - al J Sex Med 2005

L’eiaculazione precoce ha un’incidenza più alta della disfunzione erettile… Laumann et al. – JAMA 1999; 281: …molto comune al di sotto dei 60 anni

DEFINIZIONE Sono state proposte differenti definizioni di Eiaculazione Precoce: Definizione classica sessuologica Diagnostic and Statistical Manual on Mental disorder 4th Edition International Classification of Diseases 10th Edition American Urological Association Guidelines 2nd International Consultation on Sexual Dysfunction/International Consultation on Urological Diseas 2004 EAU Guidelines 2013 (Updated to March 2013)– “Male sexual dysfunctions”

2 ND INTERNATIONAL CONSULTATION ON SEXUAL DYSFUNCTION/INTERNATIONAL CONSULTATION ON UROLOGICAL DISEAS 2004 «…L’EIACULAZIONE PRECOCE È L’ EIACULAZIONE CHE SI MANIFESTA IN MANIERA PERSISTENTE E RICORRENTE CON MINIMA STIMOLAZIONE, PRIMA CHE IL PAZIENTE LO VOGLIA E SULLA QUALE HA UNO SCARSO O NESSUN CONTROLLO VOLONTARIO, CHE CAUSA SOFFERENZA DI UNO O ENTRAMBI I PARTNERS…» McMahon et al. – J Sex Med 2004; 1:

POPOLAZIONE ETEROGENEA DEI PAZIENTI CON EIACULAZIONE PRECOCE PRIMARIA O PRIMITIVA Eiaculazione che occorre quasi sempre entro 30–60 sec (80%) o tra 1 e 2 minuti (20%), indipendentemente dalla partner e sin dai primi tentativi di rapporto sessuale SECONDARIA O ACQUISITA EP inizia ad un certo punto della vita, avendo avuto in precedenza normali esperienze eiaculatorie. Può essere dovuta a problemi psicologici o relazionali, DE, prostatiti o disturbi tiroidei Schapiro B. Premature ejaculation, a review of 1130 cases. J Urol 1943;50:374–9. Waldinger MD. Premature ejaculation: Definition and drug treatment. Drugs 2007;67:547–68

POPOLAZIONE ETEROGENEA DEI PAZIENTI CON EIACULAZIONE PRECOCE EP VARIABILE (natural variable) Tempo di eiaculazione mai consistentemente rapido, ma puramente casuale e situazionale. Può essere considerato come una normale variabilità della performance sessuale, con una poco rilevante ed irregolare eiaculazione anticipata, spesso associata a ridotto controllo della stessa Waldinger MD,. J Sex Med 2006;3:693–705. Waldinger MD. Premature ejaculation: Definition and drug treatment. Drugs 2007;67:547–68

POPOLAZIONE ETEROGENEA DEI PAZIENTI CON EIACULAZIONE PRECOCE DISFUNZIONE EIACULATORIA PREMATURE-LIKE Uomini che lamentano EP ma con normale latenza eiaculatoria di 3-6 minuti. E’ caratterizzata dalla preoccupazione di una soggettiva ma non reale EP, con una latenza eiaculatoria nei normali range di normalità ma con un ridotto controllo eiaculatorio Waldinger MD,. J Sex Med 2006;3:693–705. Waldinger MD. Premature ejaculation: Definition and drug treatment. Drugs 2007;67:547–68

USA:31% UK: % Francia:15%. Svezia:9% Danimarca:14% Olanda:13% Incidenza EP

Campione Italiano : studio del N° paz: Metodo : Screening su 186 centri italiani di sessuologia clinica. Definizione EP con DSM-IV: Diagnostic Statistical Manual of Mental disorders. Prevalenza EP: 21%. Autore: Basile Fasolo. Incidenza EP

EP: eziologia e QoL Permanente – Predisposizione genetica Alterazione recettoriale e di neurotrasmissione – Iposensibilità recettoriale 5-HT2C e /o ipersensibilità 5-HT1A (Waldinger M. The neurobiological approach to premature ejaculation. J Urol 1998;168:2359–67) – Il polimorfismo genetico del trasportatore della 5-HT è associato a variazioni della latenza eiaculatoria nei pazienti affetti da EP permanente » Genotipo LL 100% di diminuita latenza rispetto al genotipo SS (Serotonin transporter promoter region (5-HTTLPR) polymorphism is associated with the intravaginal ejaculation latency time in Dutch men with lifelong premature ejaculation. Janssen PK, Bakker SC, Réthelyi J, Zwinderman AH, Touw DJ, Olivier B, Waldinger MD. J Sex Med Jan;6(1): ) EZIOLOGIA

– Fattori di rischio urologici La PROSTATA – Infiammazione o infezione prostatica sono correlate con l’insorgenza dell’EP » Importanza dell’esame della prostata e spermiocoltura – In molti casi l’EP si risolve dopo un trattamento antibiotico mirato sulla spermiocoltura Ciprofloxacin as cure of premature ejaculation. Brown AJ. J Sex Marital Ther Oct-Dec;26(4): – Ruolo dello SPERMIOGRAMMA EP: eziologia e QoL EZIOLOGIA

– Altri disturbi sessuali come fattori di rischio Disfunzione erettile – EP coesiste in 1/3 dei pazienti affetti da DE – Circolo vizioso: l’uomo cerca di controllare l’eiaculazione diminuendo il livello di eccitazione, l’uomo raggiunge difficilmente l’erezione ed appena raggiunta cerca l’eiaculazione Psycho-biological correlates of rapid ejaculation in patients attending an andrologic unit for sexual dysfunctions. Corona G, Petrone L, Mannucci E, Jannini EA, Mansani R, Magini A, Giommi R, Forti G, Maggi M. Eur Urol Nov;46(5): EP: eziologia e QoL EZIOLOGIA

DIAGNOSI DI EP EP nella pratica clinica è frequentemente un disturbo “self-reported” una corretta raccolta della anamnesi patologica e della storia sessuale del paziente è necessaria per la valutazione della reale presenza di un disturbo di EP Althof S et al, J Sex Med 2010;7:2947–69 Hatzimouratidis K et al, Eur Urol 2012; 62:543-52

Domande raccomandate per una corretta diagnosi – Quanto tempo intercorre tra la penetrazione e l’eiaculazione? – E’ in grado di ritardare l’eiaculazione? – Si sente preoccupato, disturbato e/o frustrato dal suo disturbo? McMahon CG et al. J Sex Med 2013;10(1):204-29

La letteratura suggerisce che la diagnosi di EP primaria debba basarsi principalmente sulla anamnesi Non esistono strumenti di valutazione in grado di distinguere EP primaria e secondaria McMahon CG et al. J Sex Med 2008;5:1590–606 Nei soggetti giovani o nei pazienti con limitata esperienza sessuale la differenziazione tra le due forme di EP può risultare più complessa: Un corretto esame obiettivo può essere utile nella D.D. andando a valutare le possibili cause di EP acquisita DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELLE DIVERSE FORME DI EP

Si riferisce al tempo che intercorre tra la penetrazione vaginale e l’inizio dell’eiaculazione. La valutazione dello IELT è un parametro fondamentale ma non sufficiente alla diagnosi di EP Si può distinguere in: – “stopwatch-measured” – “self-reported” Patrick DL et al. J Sex Med 2005;2: Althof S et al J Sex Med 2010;7:2947–69 Hatzimouratidis K et al Eur Urol 2012; 62: IELT

Lo stopwatch-measured IELT ha lo svantaggio di essere intrusivo e limitante per la spontaneità del rapporto Nella pratica clinica il self-reported IELT è considerato adeguato per la valutazione della EP Recenti studi mostrano come il self-reported IELT sia ben correlato con lo stopwatch measured McMahon CG et al. J Sex Med 2013;10(1): Rosen RC et al. J Urol 2007;177(3): IELT

Il “self-estimated” IELT ha dimostrato una sensibilità e una specificità dell’80% La specificità del “self-estimated” IELT può essere migliorata combinando lo IELT con i risultati dei patient-reported outcome (PRO) Rosen RC et al. J Urol 2007;177(3): IELT

PRO = questionari di auto-valutazione funzione sessuale del paziente (self-reported) Tre item identificati che permettono di distinguere pazienti affetti da EP da pazienti sani: – Capacità di controllo della eiaculazione – Soddisfazione del paziente riguardo ai rapporti – Stress emotivo del paziente e difficoltà interpersonali Althof et al. Urol Clin North Am 34 (2007) 581–589 PRO

Rosen et al hanno valutato lo IELT e le risposte a un singolo item in una popolazione di pazienti con EP e senza EP La combinazione di IELT ed un item dei PRO aumenta la specificità del test dall’80% al 94% In particolare “la capacità di controllo dell’eiaculazione” è risultato il più forte predittore di EP Rosen RC et al. J Urol 2007;177(3): PRO & IELT

EP – ESAME OBIETTIVO EAU Guidelines 2013 (Updated to March 2013)– “Male sexual dysfunctions” – Pag. 40

EP – TEST DI LABORATORIO

TEST DI STAMEY

Studiare l’aspetto della ghiandola, segni di pregresse prostatiti (calcificazione nella zona di transizione in sede parauretrale) o di vescicolite (congestione delle vescichette seminali) Ecografia prostato-vescicolare trans-rettale EIACULAZIONE PRECOCE DIAGNOSI DI II LIVELLO

Terapie EP “Lifelong”  Riabilitative Comportamentali  Farmacologiche  Chirurgiche  Psicosessuologiche

SSRI off label Il trattamento con una dose giornaliera di uno dei farmaci appartenenti a questa categoria, a prescindere dalla comprovata efficacia [livello di evidenza 1a], resta off- label. Fra le varie molecole disponibili (paroxetina10-40 mg, clomipramina mg, sertralina mg, fluoxetina mg, citalopram mg) la paroxetina risulta essere quella con il miglior profilo di efficacia.

SSRI off label E’ necessario un periodo finestra medio di circa 2-3 settimane prima di ottenere il massimo beneficio terapeutico. I più comuni effetti collaterali riportati sono l’astenia, lo sbadigliare spesso, la nausea, la diarrea; questi fenomeni tendono a manifestarsi durante la prima settimana di assunzione, per poi ridursi, fino a scomparire,durante le prime 3 settimane di trattamento. Non trascurabili sono gli effetti collaterali sessuali (DE e calo della libido)

SSRI off label Particolare cautela deve essere riservata alla modalità di sospensione della terapia per l’elevato rischio di sviluppo di una sindrome da astinenza. L’impiego on demand degli SSRIs e dei TCAs presenta un’efficacia relativa, sia per il modesto allungamento dei tempi di eiaculazione che per l’elevato rischio di ricomparsa del disturbo appena dopo la sospensione del trattamento.

PDE5i In accordo con le linee guida EAU l’efficacia del trattamento della EP con PDE5-i è associata ad un livello di evidenza 2B e a un livello C di raccomandazione Ciò vuol dire che l’utilizzo di questa categoria di farmaci nei pazienti con EP, senza disfunzione erettile, non è ancora del tutto stabilito !

RAZIONALE: evidenze scientifiche della forte correlazione tra tempo di latenza eiaculatoria e soglia sensitiva peniena, con uomini che presentano un’accentuata risposta alla stimolazione peniena Rowland DL, J Sex Marital Ther 1993; Wyllie MG, BJU Int 2011; Xin ZC, J Urol 1996 TRATTAMENTI TOPICI “OFF LABEL”

VANTAGGI: APPLICAZIONE SEMPLICE E SE RICHIESTO, CON MINIMI EFFETTI SISTEMICI SVANTAGGI: NON SEMPRE APPLICABILI IN MANIERA OMOGENEA, CONDOM, RIMOZIONE MEDIANTE PANNO PRIMA DEL RAPPORTO = POSSIBILE PERDITA DI SPONTANEITÁ DURANTE IL RAPPORTO SESSUALE

Lo IELT medio è più lungo dopo circoncisione (p < 0.001). La circoncisione può contribuire alla soddisfazione sessuale prolungando la latenza del PEP (pudendal evoked potentials)

Inibizione del trasportatore (5-HTT) e quindi del reuptake della serotonina Short-Acting SSRI

Profilo farmacocinetico Gli SSRI convenzionali sono generalmente somministrati cronicamente e possono richiedere giorni o settimane per raggiungere le concentrazioni plasmatiche allo steady state, con emivite che variano da 16 ore a 4 giorni

Cautela nei pazienti con insufficienza renale/epatica di grado moderato-grave Può essere assunta in corrispondenza o lontano dai pasti Nessuna variazione in caso di pasto ad alto contenuto lipidico Cautela nell’assunzione di alcool Raccomandazioni per l’assunzione

Gli studi clinici su Dapoxetina Studi US e Asia-Pacifico Studio internazionale Studio nord-americano di sicurezza

Efficacia sullo IELT 0,9 min 1,9 min 3,1 min 3,5 min

Media geometrica dello IELT 0,7 minbasale 1,1 minplacebo 1,8 min30 mg 2,3 min60 mg Efficacia sullo IELT Incremento 2,5 volte30 mg 3,3 volte60 mg

Efficacia sul controllo eiaculatorio

Efficacia sul distress personale

Efficacia su soddisfazione sessuale

Studi di fase III confermano che Dapoxetina è efficace su IELT, PROs (PEP/cGIC) Miglioramento significativo del controllo eiaculatorio Miglioramento significativo della soddisfazione sessuale di paziente e partner Conclusioni cliniche

Profilo di sicurezza L’incidenza di effetti collaterali sessuali è molto bassa (<5%) Placebo 1,9% Dapoxetina 30 mg2,9% Dapoxetina 60 mg3,8% Assenza di sindrome da sospensione

Sincope  molto rara  benigna  di origine vaso-vagale  gestibile con adeguata idratazione e riconoscimento dei sintomi prodromici (nausea, capogiri, palpitazione, sudorazione, astenia) Profilo di sicurezza

Management del paziente in terapia con Dapoxetina Come usare dapoxetina Raccogliere l’anamnesi del paziente ed effettuare il test ortostatico (misurazione pressione arteriosa e frequenza, supino e in piedi) Iniziare la terapia con dapoxetina 30 mg (al bisogno) e informare il paziente circa l’efficacia e la sicurezza del farmaco Valutare rischi e benefici riportati dal paziente per fare una stima del rapporto rischio-beneficio e determinare se è appropriato continuare il trattamento Prima di prescrivere Alla prescrizione Follow-up del paziente dopo 4 settimane di trattamento o dopo 6 somministrazioni Proseguimento della terapia Se il dosaggio di 30 mg è sufficiente e gli effetti collaterali sono accettabili, il paziente dovrebbe continuare con il dosaggio di 30 mg Se il dosaggio di 30 mg non è sufficiente e gli effetti collaterali sono accettabili, la dose può essere aumentata fino ad arrivare alla dose massimale raccomandata di 60 mg. Se il paziente ha avuto episodi di ipotensione ortostatica con la dose iniziale, non incrementare il dosaggio

Il follow up del paziente consiste nel: Riconfermare la diagnosi Valutare i progressi del paziente in terapia Monitorare l’efficacia e gli effetti collaterali Fare, quando necessario, opportuni aggiustamenti del trattamento J Sex Med Oct;8 Suppl 4: The importance of follow-up in patients with premature ejaculation. Moncada IMoncada I. Hospital Sanitas La Zarzuela, C/Pleyades, Madrid, Spain Importanza del follow-up per un corretto management della EP

Il follow up del paziente consiste nel: Offrire un opportunità nel ri-educare il paziente Verificare che i pazienti ricordino tutte le informazioni chiave Colmare eventuali lacune nella conoscenza Assicurarsi l’aderenza al coretto schema e dosaggio Importanza del follow-up per un corretto management della EP J Sex Med Oct;8 Suppl 4: The importance of follow-up in patients with premature ejaculation. Moncada IMoncada I. Hospital Sanitas La Zarzuela, C/Pleyades, Madrid, Spain

Partner : Un partner interessato e attivamente collaborante ha spesso effetti positivi sui risultati del trattamento. Pertanto la partner dovrebbe essere incoraggiata a partecipare alle visite di follow-up per meglio comprendere l’impatto della EP sulla relazione e per adeguare il trattamento in modo che si adatti alla coppia nel suo complesso. J Sex Med Oct;8 Suppl 4: The importance of follow-up in patients with premature ejaculation. Moncada IMoncada I. Hospital Sanitas La Zarzuela, C/Pleyades, Madrid, Spain Importanza del follow-up per un corretto management della EP

Le 10 regole d’oro 1. Informarsi sulla qualità di vita sessuale del paziente e se esistono alterazioni del tempo di eiaculazione 2. In caso di eiaculazione precoce, eseguire un corretto inquadramento per distinguere fra una forma primaria ed una forma secondaria 3. In caso di forma primaria spiegare al paziente che si tratta di un disturbo “costituzionale”, verosimilmente correlato ad un deficit di serotonina in alcune aree cerebrali che controllano l’eiaculazione 4. In caso di forma secondaria effettuare una diagnosi approfondita di esclusione di tutte le patologie associate (prostatite, ipertiroidismo etc) 5. Effettuare un inquadramento diagnostico mediante questionario PEDT e chiedere al paziente se esistono alterazioni della funzione erettile In caso di presenza di un deficit erettile trattare prima questo disturbo e poi migliorare i tempi di eiaculazione

6. Prescrivere Dapoxetina 30 mg, per un numero minimo di 6 tentativi consecutivi (regola del 6) 7. Rivalutare il paziente dopo le 6 assunzioni (o dopo 1-3 mesi di trattamento) 8. In caso di scarsa risposta terapeutica dopo le prime 6 somministrazioni con dapoxetina 30 mg, prescrivere la dose da 60 mg (nuovamente regola del 6) 9. Coinvolgere ove possibile la partner nel processo diagnostico e nell’iter terapeutico, ed ottimizzare i risultati della terapia farmacologica attraverso un adeguato counselling/coaching della coppia 10. Eseguire un costante follow-up del paziente, in particolare nei soggetti con forma primaria. Le 10 regole d’oro