Biotecnologia per la Salute Chimica Farmaceutica Generale Isabel Gomez-Monterrey Corso

L’obbiettivo del corso è introdurre lo studente alla multidisciplinarità della chimica farmaceutica, fornendogli le conoscenze di base delle tecniche e metodologie attualmente usate nella scoperta e la ottimizzazione di un farmaco, stimolandole verso una più approfondita conoscenza della materia

PROGRAMMA DEL CORSO Introduzione. Basi della ricerca farmaceutica Scoperta di un farmaco, disegno e sviluppo: Ricerca di un lead. Target biologici Disegno di un farmaco: Ottimizzazioni delle interazioni con il target Disegno di un farmaco: Ottimizzazioni dell’ accesso ai target Introduzione del farmaco nel mercato Disegno, relazioni struttura-attività biologica (SAR), meccanismi di azione a livello molecolare, e utilizzo clinico delle seguenti classi di farmaci  Antibatterici  Farmaci antitumorali  Farmaci attivi sul sistema Colinergico  Farmaci attivi sul sistema Adrenergico

Libri di testo consigliati  An introduction to Medicinal Chemistry, Graham L. Patrick. Oxford University Press. IV edtion.  Foye’s Principi di Chimica Farmaceutica, W. Foye, T. Lembke, D. Williams, V edizione italiana.  Le basi farmacologiche della terapia, Goodman & Gilman. Laurance L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker. XI edizione italiana

Introduzione al farmaco: Il farmaco prima del secolo XIX  L’uomo ha verificato, attraverso osservazioni empiriche (prove ed errori), che bacche, radici, foglie, e corteccia di piante potevano essere usate per alleviare i sintomi d’alcune malattie: " obiettivi medicinali ”  Le più antiche notizie del’uso di piante e minerali a scopo terapeutico si devono alle civiltà cinese, indù, maya ed ai popoli che abitavano le coste del mediterranea

Introduzione al farmaco: Il farmaco prima del secolo XIX  La Dottrina delle Segnature: Proposta per Paracelsus ( ) e Jakob Böhme ( ), introduce l‘idea che Dio ha “marcato particolarmente ogni cosa per rivelare su obiettivo” Petali d’iris- per trattare le contusioni Erba trinità (Hepatica nobilis)- per trattare dolenze epatiche Solidago virgo-aurea – per trattare l‘itterizia Corteccia di salice contine salicine → è metabollizzata in vivo all’agente attivo acido salicilico Chinina "Scoperta” per il gesuita Barnabé de Cobo nel 1620, la corteccia del chino fu introdotta in Europa nel 1632 come trattamento della malaria.

Il XIX secolo, età della innovazione e della chimica  Sulla base dei lavori di Lavoisier, i chimici europei raffinarono ed stesero le tecniche dell’analisi chimica. La ricerca si esposta all’individuazione e isolamento dei principi attivi responsabili dell’azione terapeutica svolta dalle piante Morfina Scoperta degli Alcaloidi  1805 isolamento e caratterizzazione della morfina (Sertuner)  1817 Sertuner isola la morfina pura, estraendo oppio con acqua calda e precipitando la morfina con ammoniaca Ha ottenuto cristalli incolori, poco solubile in acqua, ma solubile in acidi e alcol: per la prima volta una sostanza estratta da una pianta non era un acido.  1874 Wright sintetizza eroina (diacetilmorfina) facendo bollire acetato di morfina su una stufa.  Nei segunti 80 anni, la morfina sarà quasi completamente ritirato da uso medico, prima della sua "riabilitazione” al fine di alleviare la sofferenza dei pazienti terminali all'interno degli ospedali.  1972 Pert e Snyder identificano i recettori degli oppioidi nel cervello.  1975 Kosterlitz e Hughes riportano l'esistenza di una sostanza endogena morphinelike: encefaline. Queste insieme all’endorfine, e dinorfine legano a specifici siti dei recettori oppiodi.

Il XIX secolo, età della innovazione e della chimica  1816 isolamento dell’emetina a partire dell’ipecacuana (Pelletier)  1820 purificazione di caffeina, chinina e cholchina  1841 isolamento digitossina  1860 isolamento della cocaina  1864 isolamento della fisostigmina Morfina Emetina Caffeina Cocaina

Meccanismo di azione dei digitalici Inibitori della pompa Na+ / K+ ATPasi I glicosidi cardiaci causano un aumento della concentrazione intracellulare di sodio che porta ad un accumulo di calcio intracellulare attraverso il sistema di scambio –Ca2+ Na+. Nel cuore, l’aumento del calcio intracellulare provoca più calcio per essere rilasciato dal reticolo sarcoplasmatico, e legare troponina-C, che aumenta la contrattilità (inotropo). L'inibizione della Na + / K + -ATPasi nel muscolo liscio vascolare provoca depolarizzazione, che provoca la contrazione della muscolatura liscia e la vasocostrizione.

Il XIX secolo, età della innovazione e della chimica  L’evoluzione della chimica in questo secolo permesse lo sviluppo della farmacopea fino ad allora basata fondamentalmente in composti di origine vegetale  1845 sintesi del acido acetico (Kolbe)  1856 sintesi del metano (Berthelot)  1853 somministrazione dei farmaci per via intramuscolare e utilizzo di una preparazione solubile  Sviluppo dell’uso della digitale (scoperta nel secolo precedente da William Withering) per il trattamento della idropisia e cardiopatie  1890 sintesi dell’acido acetil salicilico Felix Hoffman (Bayer) Aspirina

Sintesi dell’aspirina

Uso dell'aspirina come farmaco  Dreser effettua studi comparativi di aspirina e altri salicilati  Alla fine del 1970 è stato identificato la capacità dell'aspirina di inibire gli enzimi ciclossigenasi con diminuzione della la produzione di prostaglandine  L'impatto della somministrazione di aspirina a basso dosaggio per la prevenzione di ictus o attacco coronarico viene provocato dal suo effetto sugli enzimi che regolano la produzione di prostaglandine  Viene quindi assegnato un importante funzione fisiologica nell'endotelio vascolare, che è diventato un bersaglio farmacologico per nuovi farmaci.  Ha vinto l’ Albert Lasker Prize nel 1977 e il Premio Nobel per la medicina e la fisiologia nel 1982

Aspirin Mechanism of Action

Paul Ehrlich ( ) 1908 Premio Nobel per Medicina 1909 Ehrlich, in collaborazione con il giapponese Sahachiro Hata, scoprì che un composto sintetico, un arsenobenzolo denominato Salvarsan, era efficace contro l’agente della sifilide (Treponema pallidum) Il salvarsan è utilizzato, anche, nel trattamento della malatia del sogno (trypanosomiasis) Padre della moderna chemioterapia: terapia mediante composti chimici (chemioterapici) in grado di agire specificamente, “magic bullet”, contro microbi portatori di malattie infettive

 1929: Fleming scoperta della penicillina  1935: Scoperta dei sulfamidici  1940: Sintesi di nuovi antimalarici derivati dalla chinina  1942: Avvento della penicillina G  50’ :Produzione di ormoni steroidee semisintetici (anni ’50)  1952: Scoperta dell’isoniazide  Introduzione in terapia degli antibiotici a largo spettro: cloramfenicolo (1949), ossitetraciclina (1950), ampicillina (1964), cefaloridina (1965)  1960: Scoperta delle benzodiazepine  1962: Scoperta dell’acido nalidixico  1981: Avvento dei fluorochinolonici: norfloxacina  1983: Avvento degli antifungini imidazolici: chetoconazolo  1987: Introduzione in terapia della AZT, primo farmaco anti-AIDS Il XX secolo e l’Industria farmaceutica

Il farmaco nel secolo XXI E’ da intendersi come prodotto medicinale o medicinale:  ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane;  ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica” Definizione di farmaco secondo la Direttiva del Parlamento Europeo 2004/27CE

Nomenclatura dei farmaci Esistono vari modi di fare riferimento a un farmaco:  Nome brevettato o depositato (“trade name”): Algimesil, Antalgo, Aulin, Biosal, Delfos, Edemax, Fansidol, Isodol, Laidor, Mesulid, Nerelid, Remov, Solving, Sulidamor  Formula chimica: C 14 H 14 O 3  Nome comune, o non proprietario: naproxene  Nome chimico (IUPAC): 2-(6-methoxynaphthalen-2- yl)propanoic acid  Altri nomi, sinonimi, o sigle: CAS number ( ), DrugBank name (APRD01135)

Sistemi di classificazione dei farmaci Esistono numerosi criteri di classificazione dei farmaci: Origine del farmaco Modalità di azione Natura della patologia verso la quale il farmaco è rivolto Struttura chimica ATC (Anatomico-Terapeutico-Chimico)

Origine del farmaco: Naturale Regno vegetale Digossina (glicoside cardiaco) Taxolo (antitumorale) Atropina (anticolinergico) Morfina (analgesico)

Origine del farmaco: Naturale Ciclosporina A (immunosoppresore) Penicillina (antibiotico) Fungi Eritromicina (antibiotico) Procarioti

Origine del farmaco: Naturale Regno animale Epibatidina (antidolorifico tossico) Vitamina D Sali Biliari (batteriostatico) Epiboxidina

Origine del farmaco: Semisintetico B.T. Oshiro, “The Semisynthetic Penicillins”, Infectious Diseases Update1999, 6, APA Fenilmetilpenicilline Penicilline G Piperacillina Dronabinolo (trattamento nausea, vomito e per la stimolazione dell'appetito)

Natura della patologia verso la quale il farmaco è rivolto: Classificazione statistica internazionale delle malattie e dei problemi connessi con la salute (decima revisione, 2007, elaborata dal WHO) URL: Capitolo Blocchi Titolo  I A00-B99 Malattie infettive e parassitarie  II C00-D48 Neoplasmi  III D50-D89 Malattie del sangue e degli organi ematopoietici, e disordini del sistema immunitario  IV E00-E90 Malattie endocrine, nutrizionali e metaboliche  V F00-F99 Malattie mentali e disordini comportamentali  VI G00-G99 Malattie del sistema nervoso  VII H00-H59 Malattie dell’occhio e dei suoi annessi  VIII H60-H95 Malattie dell’orecchio e del processo mastoideo  IX I00-I99 Malattie del sistema circolatorio  X J00-J99 Malattie dell’apparato respiratorio  XI K00-K93 Malattie dell’apparato digerente  XII L00-L99 Malattie della pelle e dei tessuti sottocutanei  XIII M00-M99 Malattie dell’apparato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Capitolo Blocchi Titolo  XIII M00-M99 Malattie dell’apparato muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo  XIV N00-N99 Malattie dell’apparato genitourinario  XV O00-O99 Malattie connesse con i periodi di gravidanza, nascita e maternità  XVI P00-P96 Condizioni patologiche aventi origine nel periodo perinatale  XVII Q00-Q99 Malformazioni congenite, deformazioni e aberrazioni cromosomiali  XVIII R00-R99 Sintomi, segni e reperti di laboratorio anomali non altrimenti classificati  XIX S00-T98 Ferimento, avvelenamento e altre conseguenze di origine esterna  XX V01-Y98 Cause esterne di morbidità e mortalità  XXI Z00-Z99 Fattori che influenzano lo stato di salute e il contatto con i servizi sanitari  XXII U00-U99 Codici riservati per scopi particolari Natura della patologia verso la quale il farmaco è rivolto: Classificazione statistica internazionale delle malattie e dei problemi connessi con la salute (decima revisione, 2007, elaborata dal WHO) URL:

Modalità di azione  Farmaci eziologici: farmaci che agiscono direttamente sugli agenti causali di una patologia chemioterapici antibatterici, antifungini, antivirali e gli antiparassitari; si basano sul principio di tossicità selettiva, ossia la capacità di colpire l’agente infettivo arrecando il minor danno possibile all’ospite. farmaci usati a scopo preventivo: anticoagulanti, calcio-bloccanti (per prevenire accidenti cardiovascolari), antiossidanti (per contrastare l’invecchiamento cellulare e le malattie neurodegenerative)

Modalità di azione  Farmaci sintomatici: hanno lo scopo di alleviare i sintomi collegati a una certa patologia antifebbrili, decongestionanti nasali nelle patologie da raffreddamento farmaci ipnotici contro l’insonnia, ansiolitici, ecc.  Farmaci che possono esplicare entrambe le azioni i farmaci antiipertensivi riducono i sintomi causati dall’eccessiva pressione arteriosa ma prevengono allo stesso tempo gravi patologie del sistema cardiovascolare indotte dal perdurare di uno stato di ipertensione.  Farmaci sostitutivi che integrano una carenza dovuta a fattori ambientali (supplementi vitaminici per supplire a una dieta non equilibrata), patologici (insulina nel diabete) o genetici (ormone della crescita, ormoni tiroidei nell’ipotiroidismo)

Struttura chimica Tipo di classificazione basato essenzialmente sulle caratteristiche strutturali del farmaco, prescindendo dalla finalità terapeutica 1,4-Diidropiridine 1,4-Benzodiazepine Chinoloni Butirrofenoni 4-Aminochinoline Peptidici

Classificazione ATC (Anatomica-Terapeutica-Chimica) Proposto nel 1976 dal Nordic Council on Medicines ed recepito dal WHO I farmaci sono divisi in diversi gruppi in base all’organo o all’apparato su cui agiscono e alle loro proprietà chimiche, farmacologiche e terapeutiche. La classificazione avviene a 5 diversi livelli. Il 1° livello (una lettera) è riferito al gruppo anatomico; esistono 14 gruppi principali: A Apparato digerente e metabolismo B Sangue e organi ematopoietici C Sistema cardiovasculare D Distretto cutaneo G Apparato genito-urinario e ormoni sessuali H Preparazioni ormonali per uso sistemico, eccetto ormoni sessuali e insulina J Anti-infettivi per uso sistemico L Agenti antineoplastici e immunomodulatori M Apparato muscolo-scheletrico N Sistema nervoso P Antiparassitari, insetticidi e repellenti R Apparato respiratorio S Organi di senso V Vari

Il 2° livello (due numeri) individua un sottogruppo farmacologico/terapeutico. Il 3° livello e il 4° livello (una lettera ciascuno) consistono di un sottogruppo chimico/terapeutico/farmacologico Il 5° livello (due numeri) individua la sostanza chimica vera e propria Metformina (A10BA02) A (gruppo anatomico principale: apparato digerente e metabolismo), 10 (sottogruppo terapeutico: farmaci usati nella cura del diabete), B (sottogruppo farmacologico: ipoglicemizzanti orali), A (sottoclasse chimica: biguanidi), 02 (sostanza chimica: metformina) URL: Classificazione ATC (Anatomica-Terapeutica-Chimica)

Farmaci con effetti multipli e diversi organi bersaglio possono essere trovati più di una volta all'interno del sistema Il diclofenac agente antinfiammatorio, per esempio, ha tre numeri ATC, uno dei quali è M01AB05:  M01 ( sistema muscolo-scheletrico, agenti antinfiammatori e antireumatici, non steroideo ),  M01AB ( derivati ​​dell'acido acetico e sostanze correlate),  05 ( diclofenac in M01AB ).  Gli altri due numeri classificano diclofenac come agente topico e il suo utilizzo per l'infiammazione di organi sensoriali.