1900 -Primo sanatorio in Italia

Punti critici per il controllo della TB TB attiva e sintomatica I soggetti possono trasmettere la malattia ad altri. Senza trattamento, la letalità è del 50% Esposizione a caso contagioso Infezione MTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie Infezione latente Infezione latente MTB controllato dal sistema immunitario per tutto il resto della vita Non infezione i macrofagi alveolari (mφ) uccidono MTB Riattivazione (10% di rischio durante il resto della vita) Strategie per il controllo Soggetto sano

Punti critici per il controllo della TB TB attiva e sintomatica I soggetti possono trasmettere la malattia ad altri. Senza trattamento, la letalità è del 50% Esposizione a caso contagioso Infezione MTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie Infezione latente Infezione latente MTB controllato dal sistema immunitario per tutto il resto della vita Non infezione i macrofagi alveolari (mφ) uccidono MTB Riattivazione (10% di rischio durante il resto della vita) Strategie per il controllo Soggetto sano

TERAPIA DELLA MALATTIA TUBERCOLARE TERAPIA DELLA INFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE mediamente 150 casi anno ??? nell’ordine delle migliaia

Obiettivi della terapia tubercolare Intervento terapeutico precoce Guarigione biologica e clinica Guarigione biologica e clinica Interruzione della trasmissione d’infezione e malattia Interruzione della trasmissione d’infezione e malattia Prevenzione delle resistenze Prevenzione delle resistenze Reinserimento nella società Reinserimento nella società.

Farmaci antitubercolari di prima scelta (Am. J. Resp. Crit. Care Med.mod. 2003) ISONIAZIDE ISONIAZIDE RIFAMPICINA ( 1970 ) RIFAMPICINA ( 1970 ) STREPTOMICINA STREPTOMICINA RIFABUTINA RIFABUTINA ETAMBUTOLO ETAMBUTOLO PIRAZINAMIDE PIRAZINAMIDE

Farmaci antitubercolari di seconda scelta (Am. J. Resp. Crit. Care Med. mod. 2003) Cicloserina Cicloserina Etionamide Etionamide Levofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina Moxifloxacina Ciprofloxacina Ciprofloxacina Gatifloxacina Gatifloxacina Acido paraminosalicilico Acido paraminosalicilico Amikacina Amikacina Kanamicina Kanamicina Capreomicina Capreomicina

SOTTOPOPOLAZIONI DI MICOBATTERI TUBERCOLARI (presenti nella stessa lesione) SOTTOPOPOLAZIONI DI MICOBATTERI TUBERCOLARI (presenti nella stessa lesione) Esiste una percentuale di micobatteri “ mutanti ” farmaco-resistenti che è di circa: 1 x per rifampicina 1 x per rifampicina 1 x per la streptomicina, isoniazide ed 1 x per la streptomicina, isoniazide ed etambutolo etambutolo 1 x per pirazinamide 1 x per pirazinamide

Raviglione – progetto Stop Tb WHO Ginevra – UIP 2008 Trattamento inadeguato Selezione dei ceppi naturalmente resistenti Resistenza acquisita Trasmissione della infezione da ceppi resistenti Russia 10 % dei casi di primo trattamento 35 % dei casi già trattati Azerbaijan 25 % Italia (?) 2,2 % Germania 2,8 % Francia 1,8 % MONDO 10 % a INI o ST 3-4 % a RM >10 8 organismi in TB cavita’ 1 resistente RIF 100 resistenti INH 100 resistenti Strep 100 resistenti EMB Paziente Medico Struttura sanitaria

Principi di trattamento

Schemi terapeutici (II) I trattamenti sono suddivisi in 2 fasi Fase iniziale intensiva: Fase iniziale intensiva: per determinare la riconversione batteriologica rapida Fase di mantenimento: Fase di mantenimento: per consolidare la guarigione, prevenire le recidive ed eliminare eventuali residue cariche micobatteriche

Le ricerche classiche di Jindani (Am Rev Respir Dis, 1980, 121; ) hanno rilevato che un trattamento battericida fa ridurre di 20 volte il numero dei bacilli nel giro dei primi due giorni e di circa 200 volte nel corso dei 12 giorni successivi. Dopo due settimane di trattamento, l'espettorato di un malato contiene mediamente una carica bacillare 1000 volte inferiore rispetto l'inizio del trattamento, il che equivale ad una carica bacillare troppo bassa per essere rilevata all'esame diretto dell'espettorato.

Esiste evidenza scientifica che la tubercolosi possa essere trattata con successo a livello ambulatoriale anche nella fase intensiva e con paziente escreato positivo. Si calcola in Italia che circa il 60% dei pazienti vengano trattati solo ambulatoriamente AIPO 2004

Schemi terapeutici (I) I pazienti sono suddivisi in 4 categorie: Pazienti con TBC polmonare ed extrapolmonare di primo accertamento Pazienti con TBC polmonare ed extrapolmonare di primo accertamento Recidive o fallimenti di terapia Recidive o fallimenti di terapia Tubercolosi cronica Tubercolosi cronica Tubercolosi Farmacoresistente (MDR - XDR) Tubercolosi Farmacoresistente (MDR - XDR) TBC e AIDS

Categoria 1 – Pazienti con TBC di primo accertamento polmonare ed extrapolmonare Regime raccomandato: 6 mesi Fase iniziale (2 mesi): Fase iniziale (2 mesi): –RMP + INI + PZA Fase di mantenimento (4 mesi): Fase di mantenimento (4 mesi): –RMP + INI

Categoria 1 FASE INIZIALE (2 mesi) RMP + INI + PZA Si raccomanda l’aggiunta di 4° farmaco (preferibilmente ETB rispetto a SM): Per i casi di particolare gravità clinica Per i casi di particolare gravità clinica Per sospetta resistenza ad uno dei tre farmaci di prima scelta Per sospetta resistenza ad uno dei tre farmaci di prima scelta Per gli immigrati da Paesi ad alta endemia Per gli immigrati da Paesi ad alta endemia

Categoria 2 : Pazienti con recidiva Regime raccomandato: 8 mesi Fase iniziale (3 mesi): Fase iniziale (3 mesi): –RMP + INI + ETB + SM (SM per i primi 2 mesi) Fase di mantenimento (5 mesi): Fase di mantenimento (5 mesi): –RMP + INI + ETB

Categoria 3 – Pazienti con TBC cronica Gestione da parte delle strutture specialistiche di riferimento Gestione da parte delle strutture specialistiche di riferimento Alta percentuale di multiresistenze e complessità di trattamento Alta percentuale di multiresistenze e complessità di trattamento Guarigione solo nel 50% dei casi anche con terapie ottimali Guarigione solo nel 50% dei casi anche con terapie ottimali Necessità di antibiogramma allargato anche ai farmaci non convenzionali (Lab. Micobatteriologici di Riferimento) Necessità di antibiogramma allargato anche ai farmaci non convenzionali (Lab. Micobatteriologici di Riferimento)

Malattia sostenuta da germi che presentano una Farmacoresistenza almeno a Rifampicina ed Isoniazide un fluorchinolonico uno dei 3 iniettabili ( amikacina, Kanamicina, capreomicina ) TB EXTENSIVE FARMACO RESISTENTE

TBC e AIDS (WHO, 2003) TBC rappresenta l’infezione opportunistica più frequente in associazione all’AIDS TBC rappresenta l’infezione opportunistica più frequente in associazione all’AIDS Nel 2000: 13 milioni di TBC HIV-correlata Nel 2000: 13 milioni di TBC HIV-correlata

2010 'annus horribilis' per la tubercolosi: tra i nuovi i casi registrati quest'anno dall'Organizzazione mondiale della sanità, la resistenza ai farmaci ha toccato picchi del 25% (un caso su 4). La 'super-tbc' dilaga, e in media si calcola che colpisca il 5% degli oltre 9 milioni di persone che si ammalano di questa infezione ogni anno nel pianeta. A lanciare l'allarme è un gruppo di esperti italiani relatori al 20esimo Congresso annuale della Società europea di medicina respiratoria (Ers), di Barcellona 19-22/9/2010

Obiettivi del monitoraggio del trattamento Valutare l’aderenza al trattamento Valutare l’aderenza al trattamento Individuare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati Individuare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati Verificare i risultati della terapia (esami batteriologici e radiologici) Verificare i risultati della terapia (esami batteriologici e radiologici)

Isoniazide ed epatopatie (Schlossberg D., 1999) E’ possibile osservare un transitorio > di ALT all’inizio della terapia seguito da uno spontaneo rientro verso i valori normali. E’ possibile osservare un transitorio > di ALT all’inizio della terapia seguito da uno spontaneo rientro verso i valori normali. Nel 10% dei casi > di ALT; solo l’1% epatite franca Nel 10% dei casi > di ALT; solo l’1% epatite franca Comparsa di sintomatologia (nausea, vomito, anoressia, ittero e astenia): il farmaco deve essere sospeso; sono tollerate ALT > 3 volte i v.n. con sintomi lievi. Comparsa di sintomatologia (nausea, vomito, anoressia, ittero e astenia): il farmaco deve essere sospeso; sono tollerate ALT > 3 volte i v.n. con sintomi lievi. In assenza di sintomatologia è possibile tollerare fino a ALT ≥ 5 volte i v.n. In assenza di sintomatologia è possibile tollerare fino a ALT ≥ 5 volte i v.n.

Considerazioni su effetti collaterali da RMP (Omerod LP, 1997) I disturbi lievi e/o transitori sono di tipo tossico e compaiono per dosi > 10 mg/kg e > 600 mg/die. I disturbi lievi e/o transitori sono di tipo tossico e compaiono per dosi > 10 mg/kg e > 600 mg/die. Alte dosi possono causare insufficienza renale severa, fenomeni emolitici e shock. Alte dosi possono causare insufficienza renale severa, fenomeni emolitici e shock. Le manifestazioni più gravi sono di tipo immunitario e sono dovuti alla presenza di anticorpi anti-RMP. Possibili in corso di terapia intermittente a dosi elevate. Le manifestazioni più gravi sono di tipo immunitario e sono dovuti alla presenza di anticorpi anti-RMP. Possibili in corso di terapia intermittente a dosi elevate.

Effetti collaterali da PZA PZA metabolismo purina ridotta escrezione di acido urico possibili accessi gottosi PZA metabolismo purina ridotta escrezione di acido urico possibili accessi gottosi La somministrazione a giorni alterni riduce o risolve il sintomo La somministrazione a giorni alterni riduce o risolve il sintomo Le semplici artralgie sono da ricondursi a reazioni tossiche non connesse con il metabolismo della purina Le semplici artralgie sono da ricondursi a reazioni tossiche non connesse con il metabolismo della purina La somministrazione di RMP facilita l’escrezione di acido urico La somministrazione di RMP facilita l’escrezione di acido urico

Effetti collaterali da etambutolo Il più importante è rappresentato dalla tossicità oculare (infrequente: ≤ 1%). Il più importante è rappresentato dalla tossicità oculare (infrequente: ≤ 1%). 2 forme: – interessamento fibre centrali del nervo ottico (scotoma centrale: ridotta acuità visiva; difficoltà a distinguere il verde dal grigio) – interessamento periassiale (riduzione della visione periferica; acuità e possibilità di distinguere i colori conservate) Anemia aplastica, polmonite eosinofila, iperuricemia, trombocitopenia, LES (rare) Anemia aplastica, polmonite eosinofila, iperuricemia, trombocitopenia, LES (rare)

Effetti collaterali da etambutolo Raccomandazioni Non usare nei bambini che non discriminano i colori Non usare nei bambini che non discriminano i colori Eseguire sempre un esame oculistico prima di iniziare la terapia Eseguire sempre un esame oculistico prima di iniziare la terapia La possibilità di recupero visivo è correlata con la dose assunta e con l’entità del danno subito La possibilità di recupero visivo è correlata con la dose assunta e con l’entità del danno subito Sospendere immediatamente il trattamento e sottoporre a controllo oculistico il paziente alle prime manifestazioni Sospendere immediatamente il trattamento e sottoporre a controllo oculistico il paziente alle prime manifestazioni Riferito ma non dimostrato un effetto additivo da parte di INH Riferito ma non dimostrato un effetto additivo da parte di INH

Effetti collaterali da SM Viene assorbita molto rapidamente per via parenterale ed eliminata per filtrazione glomerulare. Viene assorbita molto rapidamente per via parenterale ed eliminata per filtrazione glomerulare. Danni renali preesistenti possono limitare la filtrazione >> tassi ematici ; la stessa SM può determinare nefrotossicità. Danni renali preesistenti possono limitare la filtrazione >> tassi ematici ; la stessa SM può determinare nefrotossicità. Rischio di ototossicità Rischio di ototossicità

Vol 49 / No. RR-6 MMWR June 9, 2000 Travet Tubercolin Testing and Treatment of Latent Tuberulosis Infection American Thoracic Society and CDC – July 1999 Council of the Infectious Diseases Society of America ( IDSA )- September 1999 American Academy of Pediatrics ( AAP ), August 1999 Recommendations and Reports June 09, 2000 / 49(RR06);1-54 Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection ATS/CDC Statement Committee on Latent Tuberculosis Infection Membership List, June 2000

Trattamento dell’infezione latente Prevenzione TB attiva 8 milioni di casi all’anno: la punta dell’iceberg LTBI 2 miliardi di persone: l’epidemia nascosta Horsburgh C.R. Jr. N Engl J Med 2004 American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000 terapia P r e v e n z i o n e

quando ??

quanto ???

Although the terms " preventive therapy " and " chemoprophylaxis " have been used for decades, they have also been confusing. "Preventive therapy" has referred to the use of a simple regimen (usually isoniazid) to prevent the development of active TB disease in persons known or likely to be infected with M. tuberculosis, but it rarely results in true primary prevention (i.e., prevention of infection in persons exposed to persons with infectious TB). To describe the intended intervention more accurately, treatment of LTBI this report uses the terminology “ treatment of LTBI " rather than "preventive therapy" or "chemoprophylaxis." This change in nomenclature will hopefully promote greater understanding of the concept for both patients and providers, resulting in more widespread implementation of this essential TB control strategy. Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection ATS/CDC Statement Committee on Latent Tuberculosis Infection Membership List, June 2000

Trattamento della Infezione Tubecolare Latente -ILTB somministrazione di farmaci anti-tb a titolo precauzionale a soggetti tubercolino positivi, appartenenti a particolari categorie, allo scopo di limitare il rischio di evoluzione dallo stato di “ soggetto infettato “ allo stato di “ soggetto malato “ - riducendo il rischio di Tb post-primaria di oltre il 90% - limitando il “ serbatoio “ di potenziale malattia - mantenedo tassi di immunità cellulo-mediata IISONIAZIDE ( INI ) x 6 mesi x 12 mesi in HIV mg /die fino a max 300 mg/die

Isoniazid for mo has been the mainstay of treatment for LTBI in the United States for more than 30 yr. However, the application of isoniazid for LTBI has been limited because of poor adherence, due to the relatively long duration of treatment required, and because of concerns about toxicity. Therefore, there has been interest in the development of shorter, rifampin-based regimens as alternatives to isoniazid for the treatment of LTBI Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection ATS/CDC Statement Committee on Latent Tuberculosis Infection Membership List, June 2000 TASSO DI COMPLETAMENTO : 30% > 60% !!!!!! TASSO DI COMPLETAMENTO : 30% > 60% !!!!!!

Because persons with LTBI are not clinically ill and may not be motivated to undergo treatment, nonadherence occurs commonly in all steps of the treatment process. The health care system can compromise patient adherence to testing and treatment of LTBI. A lengthy referral process may discourage patients from being evaluated for a positive tuberculin test or initiating treatment for LTBI. Long waiting times in the clinic may also discourage patients from attending follow-up visits Other factors that may affect adherence with testing and treatment include the clinic's hours of operation, distance of the clinic from the patient's home, the cleanliness of the clinic, and the attitude of clinic staff Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection ATS/CDC Statement Committee on Latent Tuberculosis Infection Membership List, June 2000

Diagnosi di infezione latente Test cutaneo con PPD - MANTOUX – utilizzato nello screening di LTBI – iniezione intradermica di PPD (mix di antigeni di MTB) Diagnosi papula –il soggetto che ha immunità specifica produce una papula (lettura dopo h) – si misura l’infiltrato, non l’eritema

Diagnosi di infezione latente Diagnosi Sensitivity and specificity of skin-test reactions. Knowledge of tuberculin-test sensitivity and specificity, as well as positive predictive value, is required to interpret skin-test reactions properly. For persons with LTBI and normal immune responsiveness, test sensitivity approaches 100% (73). However, false-positive tuberculin tests occur in persons who have been infected with nontuberculous mycobacteria and in persons who have received BCG vaccine. These false-positive reactions result in a lower specificity and a low positive predictive value in persons who have a low probability of LTBI. Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection ATS/CDC Statement Committee on Latent Tuberculosis Infection Membership List, June 2000

legati a cross-reazione con altri micobatteri legati a vaccinazione con BCG Infezione eradicata effetto booster legati alla somministrazione legati alla lettura Diagnosi di infezione latente Test cutaneo con PPD – falsi positivi Diagnosi Heubner R.E. et al. Clin Infect Dis 1993

Sensitivity and specificity of skin-test reactions. However, the specificity of the test is also dependent on the criterion used to define a "positive" test. The specificity can be improved by progressively increasing the reaction size that separates positive from negative reactors (at the expense of decreasing test sensitivity) (73). Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection ATS/CDC Statement Committee on Latent Tuberculosis Infection Membership List, June 2000

Diagnosi di infezione latente Diagnosi Cut-off di positività per gruppi di rischio ≥ 5 mm≥ 10 mm≥ 15 mm -contatti recenti di TB -HIV positivi - rx compatibile con TB - trapiantati e immunosoppressi - portatori esiti tb mai trattati - immigrati di recente da aree ad alta prevalenza - tossicodipendenti ev - residenti e operatori di ambienti a rischio - silicosi, diabete mellito, IRC, leucemie, carcinomi… - soggetti senza fattori di rischio American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000

I nuovi test immunologici per la diagnosi di infezione tubercolare I due test immunologici attualmente disponibili in commercio sono: il QuantiFERON-TB Gold (QFT-TB) (Cellestis Ltd, Carnegie, Victoria, Australia), approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel maggio 2005 il T-SPOT.TB (TS.TB) (Oxford Immunotec, Abingdon, Gran Bretagna ) I due test presentano alcune differenze metodologiche

Targeted tuberculin testing for LTBI identifies persons at high risk for TB who would benefit by treatment of LTBI, if detected. Persons at high risk for TB (i.e., risk substantially greater than that of the general U.S. population) have either been infected recently with M. tuberculosis or have clinical conditions that are associated with an increased risk of progression of LTBI to active TB. Screening of low-risk persons and testing for administrative purposes (e.g., certification of school teachers) should be replaced by targeted testing.

Children, especially those younger than 5 yr of age, who have a positive tuberculin skin test are likely to be in the early stage of LTBI and are at high risk for progression to active disease, with the potential for disseminated TB (25). The risk for developing active TB is also increased in adolescents and young adults Children and adolescents should be screened for risk factors by using a risk-factor questionnaire for TB and LTBI and tested with the tuberculin skin test only if 1 risk factor is present This questionnaire should assess at least 4 major risk factors: contact with TB disease; foreign birth; foreign travel to TB endemic countries household contact with LTBI. Children and adolescents with LTBI represent the future reservoir for cases of TB. Thus, detecting and treating LTBI in children and adolescents will contribute to the elimination of TB. The use of administrative or mandated tuberculin skin tests for entry to day care, school, or summer camp is strongly discouraged

…… grazie per l’attenzione