1)Ogni epoca ha le sue malattie: - Declino di alcune e comparsa di altre - Ambiente (agricoltura, nutrizione, clima … ) - Tecnologie diagnostiche e terapeutiche Modificano l’epidemiologia e le caratteristiche 2) Alcune malattie hanno plasmato la nostra selezione genica oltre alla nostra cultura (peste, malaria …) - “Le febbri”: fattore ritardante lo sviluppo dell’Italia 3) Il chinino di stato, il DDT e la sanità pubblica hanno permesso di eradicare la malaria dall’Italia - Antimalarici derivati dal chinino per altre malattie - Il lupus monogenico è un propotipo per capirne l’azione

Difetti nella rimozione di cellulle apoptotiche e nella digestione di acidi nucleici Risposta infiammatoria Interferoni di classe I Difetto di TREX1 Difetto di DNAseII Il lupus monogenico

DNaseII−/− Grave anemia in utero, per inabilità di digerire I nuclei rilasciati nel fegato dagli eritroblasti. Delezione dell’ IFNAR1 permette la sopravvivenza, ma gli animali sviluppano poliartrite da aumetnata secrezione di altre citochine (TNF-α and IL6) doi: /sj.icb ; p

Here we show that deletion of cGas in Trex1−/− and DNaseII−/− mice rescued the lethal autoimmune phenotypes of these mice and prevented the accumulation of cGAMP and the expression of ISGs in the mutant animals. PNAS | Published online September 14, 2015

Goldback et al. N Engl J Med August 7; 371(6): 507–518 Ruxolitinib baricitinib ?

cGAS DNA Drug EnzimacGAS HCQ

Linneo: Cinchona succirubra F. Torti La terapia speciale delle febbri perniciose P. Pelletier, J. Caventou chinina e cinconina tons di corteccia/anno Prima guerra: blocco dei porti Antimalarici di sintesi: Atebrina/chinacrina Antimalarici nel LES 2015

Goldback et al. N Engl J Med August 7; 371(6): 507–518 Ruxolitinib baricitinib Antimalarici

To test the inhibitory effect of quinolines on the activation of interferon signaling in models of AGS and DNAse2 deficiency. Linee di fagociti con mutazione DNAse2 stimolate con corpi apoptotici To test if measure of cGAMP may serve as a biomarker of cGAS activation and as a target for assessment of quinoline action. Nei pazienti Nelle linee To test if targeting drug delivery of quinolines in monocytes can improve antinflammatory action in SLE Targeted cell delivery with nanotechnology Modification of mepacrine with esterase sensitive motif SVILUPPO DI NUOVI FARMACI CONTRO IL LUPUS

Beta talassemia Anemia falciforme Favismo Febbre mediterranea familiare ? *

Dayem Saif (origine siriana iraniana), 6 aa nel 1968, portato da Lisbona a Boston. Nano, respiro rumoroso, faccia deformata: un enorme fronte sporgente, arcata dentaria superiore protrusa da una mascella ingrossata, e una mandibola arretrata. Dr. Nathan diagnostica la talassemia. Nella forma di Dayem, la malattia era allora incurabile. Nathan descrive la storia di Dayem e parallelamente quella della malattia. Il piccolo non ha un familiare compatibile per il trapianto. E’ possibile solo un programma di trasfusioni, che tuttavia, a quei tempi era gravato da un eccessivo accumulo di ferro, con grave tossicità multiorgano.

Dayem era già stato portato all’attenzione di uno dei più famosi pediatri ematologi europei, Guido Fanconi, allora 70enne. Dayem sarebbe morto di anemia, se non avesse ricevuto regolari trasfusioni, ma se avesse ricevuto regolari trasfusioni sarebbe morto qualche anno dopo per le conseguenze del sovraccarico di ferro legato alle trasfusioni. Meglio non fare trasfusioni e lasciarlo vivere con le sue forze o morire in pace.

Nathan decide di mantenere in vita il bambino fino alla disponibilità di trattamenti migliori. "I could even envisage the creation and insertion of a normal beta globin gene into young patients with beta thalassemia, to cure their illness once and for all.“ Non giungerà la terapia genica, ma Saif sopravvive in età adulta. Come? * (Cfr. lez 06)

La mirocitemia nel secondo dopoguerra

riducono o aboliscono l’espressione Le talassemie sono anemie congenite causate da mutazioni che riducono o aboliscono l’espressione genica delle catene globiniche α e β. Nelle forme più gravi, lo squilibrio nella sintesi di queste molecole ha effetti deleteri sulla maturazione e sulla sopravvivenza delle cellule eritroidiANEMIA ERITROPOIESI INEFFICIACE

Una malattia antica: alterazioni ossee tipiche dal paleolitico Sicilia 1889 Anemia Pseudoleucemica Infantum (Jaksch) Ittero emolitico a resistenze eritrocitarie aumentate (oggi talassemia intermedia) 1880 Cardarelli: “anemia splenica infettiva” 1925 Anemia con splenomegalia e peculiari alterazioni ossee 1927 Cooley, carattere etnico, anemia eritroblastica 1932 thalassemia o anemia mediterranea

R & J Beck LTd, London, 29446, 1911

malattia ereditaria del sangue (autosomica recessiva) distribuzione geografica catena beta dell’emoglobina (ridotta o assente) eritropoiesi inefficace per alterazione quantitativa nella produzione della emoglobina = tetramero di 4 catene globiniche + 4 gruppi eme Ferro ++ + protoporfirina IX eme

HbA HbF HbA 2 eccesso catene globiniche 

 nascita3 mesi6 mesi prenatale      NormaleTrait talassemico o talassemia/Hz/portatoreTalassemia major 

       HbAHbFHbA 2 98%~1% <3.5%

FORMAGENETICACLINICA B-thal major    Grave, esordio precoce B-thal intermedia     Intermedia. Trasfusioni al bisogno. B-thal minor   Asintomatici

- cefalea, - facile affaticamento, tachicardia, - mancanza del respiro (dispnea) da sforzo, - irritabilità, insonnia, pallore - disturbi da diminuita ossigenazione (claudicatio intermittens) - crampi notturni, dolore precordiale di tipo anginoso

RBC = numero di globuli rossi (10 12 /L) Hb = emoglobina (gr/dL) Hct = ematocrito: percentuale di volume corpuscolato MCV = Hct / RBC (10 12 /L) fl MCH (pg) = Hb (g/L) / RBC (10 12 /L) pg MCHC (g/L) = Hb (g/L) / Hct g/dl Maturazione dell’eritroblasto: DNA (nucleo) + emoglobina (citoplasma) Rallentamento della sintesi di DNA => + emoglobina = a. megaloblastica Rallentamento della sintesi di Hb => - emoglobina a maturazione finita = a. microcitica

Instabilità del GR Eritropoiesi Inefficace > osso Anemia emolitica > milza … problemi legati alle terapie - lesioni ad organi da sovraccarico di ferro: fegato, cuore, ghiandole endocrine … Segni di laboratorio - emocromo - HbF - eritroblasti - splenomegalia - altre funzioni

Epatiche : epatiti acute e croniche. Emocromatosi Cardiache: Pericarditi, Miocardioptie, Insufficienza Cardiaca Endocrine: Ipogonadismo, Diabete mellito, Osteoporosi, Ipotiroidismo, Ipoparatiroidismo. Emolisi: Alloimmunizzazione anti eritrocitaria, anti Rh Infezioni Legate al trattamento Ferrochelante con DFO ed L1

Eritroblasti circolanti Anisopoichilocitosi Hb F 70-90% Hb A2 > 3.5%

PREVENZIONE: IDENTIFICAZIONE DEI PORTATORI CONSULENZA GENETICA RESISTENZE GLOBULARI ELETTROFORESI DELL’EMOGLOBINA EMOCROMO HbA2 > 3.5% Iper-resistenza osmotica dei GR

La mirocitemia nel secondo dopoguerra

Programma di 3 anni ( ): Screening di donne volontarie, dopo periodo di sensibilizzazione - Test sulla comunità (più efficiace) - Test negli ospedali -Possibilità di IVG Prevention of homozygous beta-thalassemia by carrier screening and prenatal diagnosis in Sardinia. Cao A. Am J Hum Genet. 1981;33:

Dai batteri agli animali, da Pasteur a Darwin e Mendel: una continuità, pur con gerarchie, tra le forme viventi Selezione di piante e animali, perché non di uomini? Charles Davenport estremizza il discorso: genetiche anche le malattie infettive (suscettibilità) La metafora della guerra alle infezioni è più difficile per le malattie genetiche : idea di reversione e atavismo, dissoluzione dell'evoluzione. Bell, matrimoni tra sordi e aumento della malattia. Non è per segregazione ma per diluizione. Accetta l' inferenza sociale sui matrimoni. ‘800 ‘900

TERAPIA E PREVENZIONE Correzione dell’anemia grave (Trasfusione) Controllo delle unioni di soggetti microcitemici Come cambia la terapia, cambia anche il rapporto costi/benefici della prevenzione: - Inizialmente cronicizzazione e aumento di costi e sofferenze - poi possibilità di trattamento radicale (trapianto, terapia genica)

Sandro, nato nel marzo : epatopatia cronica lieve, insufficienza endocrina multiorgano: diabete mellito insulino dipendente, ipogonadismo ipogonadotropo da insufficienza pituitaria … Splenectomia? Buona gestione dell’anemia, terapia con desferroxamina dall’età di 4 anni, buoni livelli di HbF e assenza di eritrolastemia Desiderio di paternità

TERAPIA Correzione dell’anemia grave (Trasfusione) Prevenzione dell’anemia (Ipertrasfusione) Inibizione dell’assorbimento intestinale di ferro (Supertrasfusione) Inibizione dell’accumulo di ferro (chelazione)

Chelent Chelanti per rimuove il ferro in eccesso Prima solo iniettivi …. successivamente anche orali …

Trapianto di midollo osseo (TMO) Trapianto di cellule staminali Terapia genica

Clinica - Laboratorio - Diagnosi - Terapia -Anemia pseudolecemica -A. con splenomegalia e alterazioni ossee - A. con Ittero emolitico Epatopatia Infezioni GVHD … Striscio ematico Emocromo Resistenze globulari Elettroforesi dell’emoglobina Genetica Clinica + laboratorio Sintomatica: - trasfusioni - splenectomia Patogenetica: Sopprimere eritropoiesi inefficace Complicazioni: Chelare il ferro Eziologica: - HSCT Screening: -Microcitemia - provenienza geografica Diagnosi Prenatale o pre-impianto “eugenetica” Epatopatia Cardiopatia Difetto endocrino Osteoporosi - T. genica

w w/w w bb b/b w/b Divieto di fecondazione assistita e diagnosi preimpianto per le coppie fertili portatrici di malattie genetiche (legge 40/2004) la Corte europea di Strasburgo sottolinea l’”incoerenza” del nostro sistema che da un lato vieta alla coppia fertile ma portatrice di una malattia geneticamente trasmissibile di ricorrere alla diagnosi preimpianto, e dall’altro, con la legge 194 sull’aborto, le permette l’aborto terapeutico. Corte Costituzionale, 05/06/2015 n° 96 Gerarchia dei diritti fondamentali della donna e della coppia