Il Carcinoma della Tiroide: un aiuto dalle Terapie Biologiche Giorgio Bonciarelli Dipartimento Funzionale di Oncologia Clinica Ospedale Madre Teresa di Calcutta, Padova Sud, Monselice 2 Ottobre 2015

Dichiarazione di conflitto di interessi Dichiaro nessun conflitto di interessi nella realizzazione di questo intervento

Chemioterapia nel ca. della tiroide: the past?! E’ indicata nelle forme diffuse, differenziate, in rapida crescita, fortemente sintomatiche e non suscettibili di altro trattamento. I farmaci di scelta sono l’Adriblastina, il Cisplatino, il Taxolo con tassi di risposta (quasi esclusivamente parziali) che si attestano intorno al 30- 40% ma senza incidere positivamente sulla OS. Busaidy NL, J Thyroid Res 2012 Haugen BR, Semin. Surg. Oncol. 1999

The problem: RAI-Refractory Disease 25-50% of metastatic Thyroid cancers lose ability to take up Iodine Limited treatments options for unresectable thyroid cancer refractory to RAI Marcia S. Brose MD, 2009

Concetto di «Druggable Target» Abbiamo capito (tantissimo ancora rimane da fare!) che lo sviluppo di una neoplasia è dovuto all’accumulo di mutazioni di specifici geni che inducono proliferazione incontrollata, resistenza a segnali antiproliferativi, resistenza all’apoptosi, induzione della neo-angiogenesi, metastasizzazione. Occorre quindi attuare il “Disinvestment” ossia abbandonare, se possibile, pratiche obsolete ed individuare, dirigere risorse per l’accesso all’ innovazione.

Main oncogenic Pathways RAS MUTATION IS ASSOCIATED WITH TUMOR RECURRENCE AND LOSS OF RESPONSE TO RADIOIODINE THERAPY

OBIETTIVO DELL’ ONCOLOGO MEDICO Terapia personalizzata: identificare il 10% dei pts con sicure alterazioni molecolari per ottenere il 100% delle risposte ma…… attenzione alle nuove tossicità che sono diverse da quelle della CHT e talora subdole!

L’Oncologia Medica paradigma di insostenibilità economica ?! Nuovi farmaci Biotech in Oncologia Medica (attualmente circa 50% ed in crescita) Clinicamente grandi speranze ma anche “dilemmi etici”: i loro vantaggi terapeutici, talora non così rilevanti, possono giustificare gli alti costi? L’Oncologia Medica paradigma di insostenibilità economica ?! Fatta questa digressione entriamo, anche con senso critico, nell’argomento e più precisamente concentriamo l’attenzione sui nuovi farmaci Oncologici, sulle nuove tecnologie che stanno creando grandi speranze sia agli operatori Sanitari come me ma anche nuovi e drammatici dilemmi etici, ossia: possono i loro vantaggi giustificare i loro costi?

Thyroid cancer has three main sub-types and MTC is clearly distinguishable from other Carcinoma of the thyroid is the most common malignancy of the endocrine system. Most cases of thyroid cancer (85%–95%) are well-differentiated tumours (papillary or follicular); other less common types include medullary and anaplastic, both of which carry a worse prognosis for patients. About 5% to 10% of thyroid cancers are medullary carcinoma. Medullary thyroid cancer (MTC) is a rare disease for which Orphan Drug status has been granted for vandetanib in the United States (US). While many clinical studies do not distinguish between the different forms of thyroid cancer, MTC is a distinct subtype, arising from the parafollicular cells (C-cells) of the thyroid, that has particular prognostic and genetic features. This malignancy presents either as a sporadic cancer (75% of cases) or as part of a hereditary syndrome (25%) as Multiple Endocrine Neoplasia (MEN) type 2a, MEN type 2b, or Familial Medullary Thyroid Carcinoma (FMTC). The prognosis of MTC is generally favourable if the disease is treated at an early stage, but the 5-year survival is approximately 45% and median overall survival is 2-3 years in patients with distant metastatic disease (Modigliani et al 1998, Roman et al 2006). Approximately 35% of patients present with tumour extending beyond the thyroid with regional lymph node involvement, and 13% have metastatic disease at initial diagnosis (Roman et al 2006). Differentiated Undifferentiated American Cancer Society 2008 9

Vemurafenib (Zelboraf) Dabrafenib (Trafinlar) and Selumetinib What have we learned recently at molecular processes of thyroid cancer ? New compounds (TKIs, antiVEGFR…) have been tested and preliminary evidence indicates that they may help treat Thyroid cancer cells with mutations in certain genes as RAS/BRAF and RET and they may have important clinical benefit. Brilli L. Future Oncol 2011 Smallridge RC, Endocr Relat Cancer 2009) Sorafenib (Nexavar) Sunitinib (Sutent) Pazopanib (Votrient) Cabozantinib (Cometriq) Motesanib (AMG 706) Axitinib (Inlyta) Vandetanib (Caprelsa) Vemurafenib (Zelboraf) Dabrafenib (Trafinlar) and Selumetinib

Partial summary of main Phase ll and lll clinical trials of TKIs in DTC Sorafenib (Brose MS, Oncol Res Treat 2014) Decision trial, Phase lll, 417 pts (si indicazione, ma NON rimborsabilità). Lenvatinib (Schlumberger M, JCO 2014) Select trial, Phase lll 392 pts Sunitinib (Carr LL, Clin Cancer Res 2010) Phase ll Axitinib (Sherman SI, NEJM 2007) Phase ll Pazopanib (Bible KC, Lancet Oncol 2010) Phase ll Vemurafenib (Kim KB, Thyroid2013) Phase l ………….. TKIs et al., improved PRR, PFS, SD rates but OS has not been well documented . There are contrasting evidence probably due to the drug resistance! (Haugen BR, Endocr Rev 2013)

Carcinoma midollare (MTC) Aggressivo, sintomatico, ad alto rischio di metastasi con rapido deterioramento delle condizioni cliniche e radiologiche Deriva dalle cellule C Parafollicolari Non risponde alla terapia con 131Iodio Radioattivo Pazienti con urgente bisogno di trattamento

Sporadic MTC represents 75-80% Hereditary (25%) MEN 2A e MEN 2B Occurs in absence of family history Typically presents in the fifth or sixth decade of life In ~50% of sporadic cases and 100% of Hereditary there is a somatic mutation in RET (Rearranged during Transfection), a tirosin - chinase protein. RET = Rearranged during Transfection protein Solo il 50-60% dei casi di MTC a è riconducibile a mutazioni somatiche del protoncogene RET. Nei pazienti che non hanno una mutazione di RET si ha un’attivazione del recettore wild type di RET attraverso altri pathways. La mutazione RET M918T che si trova nel 20-50% della forma MTC sporadico correla negativamente con la prognosi ed è quella per cui c’è indicazione ad intervenire prima possibile con la tireodectomia. Marsh et al 1996, Eng et al 1996 13

The American Thyroid Association (ATA) Guidelines state that: “The use of standard chemotherapy agents should not be considered as first-line therapy for patients with persistent or recurrent MTC” Kloos et al. Thyroid 2009 Martins RG, Clin Oncol 2006 14

RAS proto-oncogene in Medullary Thyroid Carcinoma Other oncogenes commonly involved in the pathogenesis of human cancers have also investigated in MTC The prevalence of RAS mutations in sporadic MTC occurring usually in tumors with WT RET suggesting that activation of these oncogenes represents alternative genetic events in sporadic MTC tumorgenesis. Thus, the assessment of RAS mutation status can be useful to define therapeutic strategies in RET WT MTC M.M. Moura, Endocrine Related Cancer

Vandetanib (Zeta trial, 331 pts) and Cabozantinib (Exam trial, 330 pts) New multitarget TKI for the treatment of metastatic medullary thyroid carcinoma (MTC) TKI = tyrosin kinase inhibitor Elisei R Jco 2013 – Wells JCO 2012 16

Vandetanib shows a doubled effect on tumour (Wells SA, JCO 2012) Direct antitumour effects Indirect antitumour effects VEGFR signalling EGFR signalling RET signalling EGFR signalling VEGFR signalling Tumour cells VEGF Endothelial cells Inhibition of EGFR and RET blocks tumour cell growth, proliferation and secretion of pro- angiogenic factors EGFR is overexpressed in MTC (Wang W, 1997) and in particular in its metastasis (Rodriguez-Antona C, 2010) Inhibition of VEGFR blocks endothelial cell proliferation, migration and survival, and vascular permeability VEGFR-1, and VEGFR-2 are overexpressed in MTC (Capp C, 2010) Microvessels, expression of neo-angiogenesis, are more represented in MTC than in other thyroid tumors (Fontanini, 1996) 17 17

ZETA: an International, randomized, placebo-controlled Phase III trial Vandetanib 300 mg/day n=231 Follow for progression Optional open-label vandetanib 300 mg/day Follow for survival Patients with unresectable locally advanced or metastatic hereditary or sporadic MTC (N=331) Placebo n=100 2:1 randomization Discontinue blinded treatment at progression Pazienti eleggibili: soggetti adulti con MTC localmente avanzato non resecabile o metastatico con lesioni misurabili, ereditario o sporadico. Altro criterio di inclusione era la presenza di livelli di calcitonina > 500 pg/mL. Fase in cieco (durata): fino a progressione di malattia. Fase in aperto: a progressione di malattia (in base al giudizio dello sperimentatore) i pazienti interrompevano il trattamento, questo veniva reso noto e ai pazienti era consentito entrare nella fase post-progressione con vandetanib, fino a raggiungimento di uno dei criteri di interruzione. Wells et al. JCO 2012 18

Study objectives Primary endpoint: PFS Secondary assessments included: Based on RECIST (1.0) assessments as read by central independent review >80% di potenza per rilevare una hazard ratio (HR) <0.50 Secondary assessments included: Objective response rate Disease control rate at 24 weeks Biochemical response (decreases in serum levels of CT and CEA) Overall survival Time to worsening of pain Safety and tolerability (CTCAE 3.0) PFS = progression free survival (sopravvivenza libera da progressione) CTCAE = common terminology criteria for adverse events La PFS è stata determinata sulla base della misurazione obiettiva della malattia eseguita al momento dello screening e quindi ripetuta ogni 12 settimane fino a progressione o ritiro del consenso. Le valutazioni sono state eseguite in base ai criteri RECIST. Lo studio è stato disegnato per avere una potenza maggiore dell’80% di individuare un HR <0,5. Le analisi di PFS e OS sono state eseguite nella popolazione intention to treat (ITT). Wells et al. JCO 2012 19

Vandetanib significantly prolonged PFS (primary endpoint) Hazard ratio <1 favours vandetanib Hazard ratio = 0.46 (0.31–0.69); P<0.0001 Median PFS: 19.3 months (placebo), not reached Vandetanib (modello Weibull si può predire una mediana di 30.5 mesi) (Appl Mech Trans) Vandetanib 300 mg Placebo Time (months) 231 198 171 141 42 1 100 72 57 45 13 At risk (n) Vandetanib 0.6 0.8 Progression-free survival 0.9 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.7 1.0 6 12 18 24 30 36 La PFS mediana è stata di 19.3 mesi nel gruppo con placebo e non ancora raggiunta nel gruppo con vandetanib. Tuttavia usando la distribuzione di Weibull si può predire una PFS mediana di 30.5 mesi. Distribuzione di Weibull È una distribuzione di probabilità continua definita sui numeri reali positivi descritta da due parametri. La distribuzione di Weitbull può descrivere la durata di vita per un fenomeno la cui probabilità di morire può variare nel tempo in funzione di uno dei due parametri. Wells et al. JCO 2012 20

A HR <1 favors vandetanib Vandetanib benefited all patient groups in a predefined subgroup analysis of PFS 0.25 1.0 4.0 64.0 A HR <1 favors vandetanib The analyses were performed using a log-rank test with treatment as the only factor 0.0625 Overall V=73/231 (31.6%) P=51/100 (51.0%) RET mutation status positive V=47/137 (34.3%) P=27/50 (54.0%) RET mutation status negative V=1/2 (50.0%) P=5/6 (83.3%) Unknown RET mutation status V=25/92 (27.2%) P=19/44 (43.2%) CTN doubling time ≤24 months V=39/124 (31.5%) P=27/46 (58.7%) CTN doubling time >24 months V=23/83 (27.7%) P=19/43 (44.2%) Unknown CTN doubling time V=11/24 (45.8%) P=5/11 (45.5%) CEA doubling time ≤24 months V=25/69 (36.2%) P=26/33 (78.8%) CEA doubling time >24 months V=28/119 (23.5%) P=14/48 (29.2%) Unknown CEA doubling time V=20/43 (46.5%) P=11/19 (57.9%) High baseline p-VEGF V=41/115 (35.7%) P=25/51 (49.0%) Low baseline p-VEGF V=25/101 (24.8%) P=20/42 (47.6%) Unknown baseline p-VEGF V=7/15 (46.7%) P=6/7 (85.7%) High baseline p-VEGFR2 V=40/155 (25.8%) P=26/69 (37.7%) Low baseline p-VEGFR2 V=26/61 (42.6%) P=19/24 (79.2%) Unknown baseline p-VEGFR2 High baseline p-bFGF V=39/107 (36.4%) P=26/49 (53.1%) Low baseline p-bFGF V=27/108 (25.0%) Unknown baseline p-bFGF V=7/16 (43.8%) P=6/8 (75.0%) 16.0 CTN = calcitonina bFGF = beta fibroblast growth factor (fattore di crescita per i fibroblasti beta) In un’analisi predefinita della PFS per sottogruppi, Vandetanib ha mostrato un beneficio in tutti i gruppi di pazienti. Wells et al. JCO 2012 21

Vandetanib significantly improved the objective tumour and biochemical response rate Secondary Endpoint Caprelsa arm (n=231) Placebo arm (n=100) Statistics Objective response rate 45% 13% Odds ratio: 5.48 95% CI 2.99 to 10.79 p=<0.0001 Biochemical response: serum calcitonin Decrease in serum calcitonin: 69% Decrease in serum calcitonin: 3% Odds ratio: 72.9 95% CI 26.2 to 303.2 p=<0.0001 Biochemical response: serum CEA Decrease in serum CEA: 52% Decrease in serum CEA: 2% Odds ratio: 52.0 95% CI 16.0 to 320.3 p=<0.0001 Vandetanib ha dimostrato un vantaggio significativo rispetto a placebo nell’endpoint secondario di efficacia del tasso di risposta obie Objective tumour responses were assessed by central independent review Biochemical response: Complete response (confirmed complete normalization of serum levels) Partial response (≥50% decrease from baseline levels maintained for at least 4 weeks)ttivo. 12 of 13 responses in the placebo arm began during treatment with open-label vandetanib Wells et al. JCO 2012 22

Most common grade 3+ adverse events (> 2% incidence in either arm) Vandetanib 300 mg (n=231) Placebo (n=99) Diarrhoea 25 (11%) 2 (2%) Hypertension 20 (9%) 1 (1%) ECG QTc prolonged 18 (8%) Fatigue 13 (6%) Decreased appetite 10 (4%) Rash 8 (3%) Asthenia 6 (3%) Dyspnoea 4 (2%) 3 (3%) Back pain 1 (0.4%) Syncope Gli eventi avversi di grado ≥ 3 sono stati più frequenti nel braccio vandetanib. L’evento avverso più frequente è stata la diarrea. Nei pazienti che hanno sviluppato un prolungamento del QTc non si sono verificate torsioni di punta. Wells et al. JCO 2012 23

Attenta selezione del paziente! Vandetanib non deve essere somministrato in pazienti con: Sindrome congenita del QTc lungo Precedenti episodi di torsione di punta, a meno che la causa scatenante non sia stata individuata e corretta Bradiaritmie o scompenso cardiaco non compensato Inoltre, l’utilizzo di vandetanib non è stato valutato in pazienti con aritmie ventricolari e infarto del miocardio recente Because of the associated risks of QTc prolongation and torsades de pointes, there are certain patient populations that should not be prescribed vandetanib. Obtaining an accurate and thorough patient medical history is essential. 24

ZETA Trial: conclusions Vandetanib demonstrated efficacy in this Phase III study of patients with advanced metastatic MTC, a disease for which there is currently no effective therapy OS = overall survival (sopravvivenza globale) Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario (PFS rispetto a placebo HR=0.46)- Gli endpoint secondari hanno mostrato vantaggi significativi per vandetanib. I dati di OS al momento non sono maturi. Gli eventi avversi sono stati gestibili. Wells et al. JCO 2012 25

Considerazioni conclusive I progressi ottenuti nel trattamento biologico del tumore avanzato della tiroide possono definirsi “oncologicamente intriganti”. In futuro, verosimilmente, si disegneranno trials con l’impiego di ‘combinazioni di target agents’ con l’obiettivo di migliorare gli outcomes. Parlando di sperimentazioni cliniche, il problema etico rimane di fondamentale importanza cosi come la multidisciplinarietà e l’Oncologo Medico si pone come protagonista di un nuovo modo di fare ricerca e come garante dell’indipendenza scientifica.

GRAZIE DELL’ATTENZIONE