FARMACI ANTIVIRALI

VIRUS Patogeni obbligati La replicazione dipende dai processi di sintesi della cellula ospite Un involucro lipidico avvolge il capside proteico che circonda il materiale genetico arrotolato. Dall’involucro sporgono due strutture proteiche, emagglutinina e neuraminidasi, che determinano le proprietà infettive del virus. Queste ultime variano continuamente, determinando ogni volta un tipo di influenza diversa.

FARMACI ANTIVIRALI selettivamente Colpire selettivamente le diverse tappe dell’infezione virale Ridurre i sintomi senza modificare l’infezione (risposta immune) tossicità Difficoltà a sviluppare farmaci che distinguono i processi replicativi virali da quelli dell’ospite = tossicità STRATEGIA CLINICA –Rapido inizio della terapia –Prevenzione dell’infezione (la replicazione del virus raggiunge il massimo contemporaneamente o subito prima della manifestazione dei sintomi clinici)

REPLICAZIONE VIRALE BERSAGLI = BERSAGLI = teoricamente qualsiasi stadio del ciclo replicativo virale potrebbe essere il sito d’azione per una terapia Adsorbimento del virus Penetrazione Esposizione Sintesi delle proteine primarie Sintesi dell’acido nucleico Sintesi e trasformazione delle ultime proteine strutturali Assemblaggio Rilascio della particella virale Inibitori dell’entrata Inibitori della scapsidazione Inibitori della sintesi degli acidi nucleici Inibitori della proteasi Inibitori del rilascio

MECCANISMO D’AZIONE ANTIVIRALI I meccanismi dei vari farmaci variano molto Talvolta il farmaco è attivato da enzimi cellulari prima di attivare l’inibizione della replicazione virale I farmaci più selettivi sono attivati da enzimi codificati dal virus nella cellula infettata Classi di farmaci A.Analoghi dei nucleosidi B.Analoghi dei nucleotidi C.Inibitori della trascrittasi inversa D.Inibitori delle proteasi E.Inibitori delle neuroaminidasi

ANALOGHI NUCLEOSIDICI Inibiscono la replicazione degli acidi nucleici bloccando l’attività del metabolismo delle purine e delle pirimidine Alcuni possono essere incorporati nell’acido nucleico e bloccare la sintesi o alterarne le funzioni Possono inibire enzimi cellulari e virali. Alta razionalità terapeutica = il beneficio dell’attività antivirale supera la tossicità intrinseca nel farmaco Nuovi tipi in grado di inibire in modo specifico enzimi codificati da genomi virali Es. Aciclovir (Zovirax®), Valaciclovir (Talavir®, Zelitrex®), Ganciclovir (Citovirax®, Cymevene®)

ANALOGHI NUCLEOTIDICI Differiscono dagli analoghi nucleosidici nell’avere attaccato un gruppo fosfato La loro capacità di persistere nelle cellule per lunghi periodi aumenta la loro efficacia Es. Cidofovir (Vistide®)

Inibitori della scapsidazione Amantadina: Inibisce specificamente la replicazione del virus dell’influenza di tipo A, bloccando il canale ionico costituito dalla proteina virale M2 non permettendo la migrazione degli ioni H+. Inibisce la scapsidazione del virus. Rimantadina: attività simile alla amantadina

Inibitori della sintesi degli acidi nucleici A questo livello agiscono la maggior parte degli antivirali, es aciclovir, vidaravina Aciclovir : [9-(2'-idrossietossimetil)guanina], usato come tale o sottoforma di sale sodico. Agisce sulla DNA polimerasi virale. L'aciclovir è un anologo nucleosidico ad ampio spettro e a grande selettività. E' farmaco di prima scelta per l'Herpes simplex HVS-1 (0.3 mg/ml), HVS-2 (0.4 mg/ml), meno attivo verso la varicella zoster (VZU 33 mg/ml). Poco tossico per le cellule ospiti perché la prima fosforilazione avviene per opera della timidina chinasi virale (TK). La velocità con cui avviene la fosforilazione del farmaco in presenza dell’ enzima virale è 3 x 10 6 più elevata rispetto a quella in presenza della timidina chinasi cellulare. anologhi nucleotidici: Cidofovir e foscarnet portano ad una terminazione prematura della catena di DNA

INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA Inibitori nucleosidici con attività antiretrovirale Es. Lamivudina (Epivir®, Zeffix®), Ribavidina (Copegus®, Rebetol®), Zidovudina (Retrovir®), Didanosina (Videx®) Inibitori non nucleosidici non richiedono fosforilazione per essere attivati e non competono con i nucleosidi fosfato, agiscono legandosi direttamente alla trascrittasi inversa e rompendo il sito catalitico dell’enzima. Es. Nevirapina (Viramune®) HIV è un retrovirus (virus a RNA) per replicarsi usa una DNA polimerasi RNA dipendente che è la TRASCRITTASI INVERSA.

INIBITORI DELLE PROTEASI Es. Indinavir (Crixivan®), Ritonavir (Norvir®), Saquinavir (Invirase®). PROTEASI = enzimi virali che intervengono alla fine del ciclo replicativo del virus. Tagliano le proteine appena sintetizzate, in modo da ottenere le proteine che servono al virus per la costruzione della particella virale nella sua completezza (virioni maturi)

Inibitori del rilascio Il virus influenzale dopo aver gemmato dalla cellula rimane attaccato ad essa a seguito del legame dell’emoagglutinina virale con le molecole di acido sialico del recettore cellulare e viene rilasciato per l’azione della neuroaminidasi. Oseltamivir e zanamivir due inibitori della neuroaminidasi impediscono la diffusione del virus Entrambi mimano la struttura dell’acido sialico

Nuovi bersagli della terapia antivirale Si sta considerando la possibilità di inibire la replicazione virale agendo su molecole cellulari Potenziali bersagli: inosina monofosfato deidrogenasi (IMP) e adenosilomocisteina idrolasi (SAH) Il primo enzima chiave della biosintesi del GTP, Il secondo enzima chiave nelle reazioni di metilazione che dipendono dalla adenosil metionina.

RESISTENZA Si selezionano mutanti virali resistenti al farmaco (a volte anche rapidamente) Alterazione della timidina chinasi virale (necessaria per l’attivazione del farmaco) Alterazione della DNA polimerasi virale (bersaglio del farmaco) Mutazioni del gene della trascrittasi inversa Sostituzioni multiple e variabili di amminoacidi L’uso combinato di più farmaci può ridurre la farmaco-resistenza (ad es. la triplice terapia per HIV)