Programma FARMACI ATTIVI SULLA NEUROTRASMISSIONE (SNP) Farmaci attivi sulla neurotrasmissione COLINERGICA Farmaci attivi sulla neurotrasmissione ADRENERGICA FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC) Anestetici Ipnotici ed ansiolitici Anticonvulsivanti Antipsicotici Antidepressivi Analgesici oppioidi FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA ORMONALE Corticosteroidi Estrogeni, progestinici e androgeni FARMACI ANTISTAMINICI H1 FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE Farmaci cardiaci Diuretici ACE-inibitori Simpaticolitici centrali e periferici Antilipoproteinemici ed inibitori della sintesi del colesterolo

Testi consigliati Gasco, Gualtieri, Melchiorre: «Chimica Farmaceutica», Casa Editrice Ambrosiana (2015) Graham L. Patrick: «Chimica Farmaceutica» III Ed., EdiSES (2015) Williams, Lemke: "Foye's Principi di Chimica Farmaceutica" VI Ed., Piccin (2014) Wilson and Gisvold’s “Chimica Farmaceutica” XII Ed (2014), Lippincott Williams & Wilkins Silverman: "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", III Ed. (2014), Elsevier Academic Press di consultazione: A. Kleemann, J. Engel: “Sostanze Farmaceutiche. Sintesi, Brevetti, Applicazioni” Oemf Burger's: "Medicinal Chemistry and Drug Discovery", VII Ed. (2010), Wiley Interscience

CHIMICA FARMACEUTICA (secondo la definizione IUPAC) La Chimica Farmaceutica si interessa della scoperta, progettazione, identificazione e preparazione delle sostanze biologicamente attive (FARMACI) delle loro proprietà, metabolismo e meccanismo a livello molecolare della costruzione delle relazioni struttura-attività (SAR)

Le caratteristiche strutturali sono alla base dell’attività farmacologica interazioni con le macromolecole biologiche (proteine, acidi nucleici…) interazioni con l’ambiente proprietà chimico-fisiche (solubilità, permeabilità, stabilità chimica…) proprietà biologiche (legame con il recettore, metabolismo, affinità di legame, trasporto…) farmacodinamica/farmacocinetica/tossicità (attività biologica, biodisponibilità, emivita, clearance, LD50…)

Caratteristiche strutturali di una molecola di interesse in un farmaco peso molecolare pKa possibilità di stabilire legami idrogeno lipofilicità polarizzabilità reattività chimica

La regola del 5 di Lipinski assorbimento e permeabilità insoddisfacenti se: n° di donatori di legami-H ≥ 5; peso molecolare > 500; logP > 5; n° di accettori di legami-H > 10; (l‘eventuale trasporto attivo determina eccezioni alla regola)

Esempi di calcolo del legame-H per le regole di Lepinski Gruppo funzionale donatore di legame-H accettore di legame-H -OH (ossidrile) 1 (OH) 1 (O) -COOH (ac carbossilico) 2 (O) -CONR2 (amide IIIa) 2 (N,O) -NH2 (ammina Ia) 2 (NH2) 1 (N) -NHR (ammina IIa) 1 (NH) -NR2 (ammina IIIa) -CHO (aldeide) -COOR (estere) -C-O-C (etere) -CN (nitrile)

SISTEMA NERVOSO sistema nervoso centrale (SNC) (encefalo e midollo spinale) sistema nervoso periferico (SNP) (nervi cranici, nervi spinali e gangli) sistema nervoso somatico somatomotore (porzione efferente - nervi motori) somatosensoriale (porzione afferente - nervi sensitivi) sistema nervoso autonomo (SNA) simpatico parasimpatico enterico

Sistema nervoso autonomo (SNA) Il sistema nervoso autonomo (SNA) è costituito dal sistema: simpatico parasimpatico enterico

Neurotrasmettitori del sistema nervoso periferico efferente e loro localizzazione

Farmaci attivi sulla neurotrasmissione colinergica

NEUROTRASMISSIONE COLINERGICA Il neurotrasmettitore è l’acetilcolina (ACh) essa è rilasciata: SNA neuroni pre-gangliari simpatici e parasimpatici neuroni post-gangliari parasimpatici (alcuni simpatici – ghiandole sudoripare e salivari) placche motrici del muscolo scheletrico SNC (corteccia cerebrale, corpo striato, ippocampo)

Biosintesi e degradazione dell’ACh

Schema generale di una giunzione colinergica

Farmaci attivi sul sistema colinergico F. ad azione diretta (sui recettori colinergici) agonista antagonista F. ad azione indiretta: agiscono su biosintesi (R-colina alfoscerato) captazione (emicolinio) immagazzinamento (vesamicolo) rilascio (neurotossina botulinica) idrolisi (AChEI)

F. ad azione indiretta Precursore della colina per la biosintesi della ACh blocco captazione blocco immagazzinamento blocco rilascio blocco idrolisi TOSSINA BOTULINICA INIBITORI DELLA AChE

Farmaci ad azione diretta I recettori colinergici Recettori nicotinici Recettori muscarinici Dale, Sir Henry The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1936

Recettori colinergici

Electrophorus electricus Recettori nicotinici Torpedo californica Electrophorus electricus

Recettore nicotinico (RN) Siti di legame della ACh

feniltrimetil-ammono Sottotipi dei RN denominazione tipologia localizzazione antagonisti agonisti NM (a1)2b1de giunzione neuromuscolare tubocurarina succinilcolina decametonio feniltrimetil-ammono NN (a3)2b4 sinapsi gangliari (principalmente post-sinaptici) esametonio dimetil-4-fenilpiperazina (DMPP) NSNC (a4)2 (b2)3 (a7)5 SNC (in molte regioni)

Impieghi terapeutici dei farmaci che agiscono sui rec. nicotinici Possono avere un’azione agonista o antagonista ed agire a livello placca neuromuscolare miastenia grave bloccanti neuromuscolari (chirurgia) gangli SNA ganglioplegici

Recettori muscarinici (RM) Mediano l’effetto della ACh a livello sinapsi parasimpatiche postgangliari varie aree del SNC Appartengono a un gruppo di recettori accoppiati a proteine G [recettori metabotropici o GPCRs (G-Protein-Coupled-Receptors)]

RECETTORI METABOTROPICI Recettori accoppiati alle proteine G

RECETTORI METABOTROPICI Recettori accoppiati alle proteine G (GPCR)

Proteine G trasduttrici e secondo messaggero associato Famiglia di proteine G trasduttrici Sistema di secondo messaggero Gs Incrementa l’attività della adenilato ciclasi (AC) Gi Inibisce l’attività della AC Gq Stimola l’attività della fosfolipasi C G12 Modula lo scambio sodio/idrogeno

Famiglia dei RM

Localizzazione dei RM I tre tipi principali (M1, M2, M3) sono detti: M1 “neuronali”: SNC (corteccia cerebrale, ippocampo, striato) ghiandole esocrine (secrezione) M2 “cardiaci” : cuore (atri) (riduzione forza di contrazione e frequenza) muscolo liscio gastrointestinale (contrazione muscolatura) SNC M3 “ghiandolari”: ghiandole esocrine musc. liscia tratto G.I. e vescicale e muscoli oculari ciliare e dell’iride (miosi) M4 SNC (vie striatali e nucleo basale cerebrale) M5 SNC (determina il rilascio di dopamina nel SNC)

Effetti della stimolazione dei RM Muscolatura liscia tratto gastro-intestinale e vescicale (stimolaz. contrazione) tratto urinario (rilascio sfinteri) occhio (contrazione muscolo ciliare e miosi) Cuore diminuzione frequenza (cronotropo -) e della forza contrazione atriale (inotropo -) Ghiandole esocrine salivari, lacrimali, gastriche (aumento secrezione)

Impieghi terapeutici dei farmaci colinomimetici muscarinici Per ripristinare tono muscolatura liscia tratto gastro-intestinale dopo intervento chirurgico Facilitare svuotamento vescica Glaucoma, per diminuire pressione intraoculare

Impieghi terapeutici dei farmaci anti-muscarinici Spasmolitici del tratto gastro-intestinale ed urinario Antisecretori gastrici Midriatici Morbo di Parkinson e nella prevenzione delle cinetosi (scopolamina) Prevenzione effetti vagali sul cuore (bradicardia, inotropia negativa)

Agenti colinomimetici L’ACh è un agente terapeutico insoddisfacente: non è selettiva è scarsamente assorbita attraverso le membrane è chimicamente ed enzimaticamente LABILE

Agenti colinomimetici L’ACh è un agente terapeutico insoddisfacente: non è selettiva è scarsamente assorbita attraverso le membrane è chimicamente ed enzimaticamente LABILE

Richiami di stereochimica Stereoisomeri sono isomeri di identica costituzione chimica che differiscono per la disposizione nello spazio degli atomi che li compongono Gli stereoisomeri possono essere distinti in base a criteri di: simmetria enantiomeri diasteroisomeri interconvertibilità

criteri di interconvertibilità C asimmetrico (C-sp3 con 4 sostituenti diversi) L-(+)-Alanina (S)-Alanina D-(-)-Alanina (R)-Alanina isomeri geometrici trans-2-butene (E)-2-butene cis-2-butene (Z)-2-butene

criteri di interconvertibilità rotazione attorno a legami s

Isomeri conformazionali (proiezioni di Newman)

Conformazione farmacofora della ACh

Conformazione della ACh Conformazione della ACh favorita TERMODINAMICAMENTE raggi X studi NMR calcoli di orbitali molecolari

Conformazione farmacofora della ACh al recettore Muscarinico

Conformazione farmacofora della ACh al recettore Muscarinico (M1) Studi modellistica molecolare Conformero della ACh al RM (anti-clinale t2110-117°)

Modello d’interazione della ACh con il recettore M1

Conformazione farmacofora della ACh al recettore Nicotinico Studi NMR Conformero della ACh al RN (anti-clinale) t2 ≤ 150° Conformero della ACh in soluzione (sin-clinale)

Relazioni attività-struttura (SAR) per gli agenti colinergici

Modificazioni al gruppo ammonico quaternario Sostituzione del N con As, P, S -> minore attività Sostituenti all’azoto (CH3): tutti e tre più grandi -> inattivi sostit. di un solo metile con gruppi via via più grandi -> diminuz. attività sostit. progressiva dei metili con H -> graduale diminuz. attività

Modificazione del ponte etilenico Regola di ING: max potenza muscarinica se tra N e H terminale vi sono 5 atomi

Introduzione di sostituenti sul ponte etilenco Metile in a : inattivo su RM, poco attivo su RN (non in uso) Metile in b (metacolina): agonista muscarinico selettivo

Stereochimica della metacolina equipotente ACh (RM) idrolizzata da AChE a ½ velocità R (-) 1/20 potenza ACh (RM) non idrolizzata da AChE (debole inibitore competitivo)

Modificazioni del gruppo acilossi Esteri alifatici omologhi superiori sono meno potenti ACh Esteri aromatici sono antagonisti Esteri carbammici (carbammati): più stabili all’idrolisi

Derivati eterei e chetonici

SAR per agonisti muscarinici Atomo di N in grado di portare una carica positiva (preferibilmente un sale ammonico IV) Sostituenti alchilici all’azoto non più grandi del metile Gruppo metilico in b Atomo di ossigeno di tipo estereo in grado di partecipare a legami idrogeno Spaziatore di due atomi di C tra N e O

Eccezioni alla SAR

Glaucoma

Colinomimetici indiretti Inibitori della Acetilcolinesterasi (AChEI)

Acetilcolinesterasi (AChE)

Siti di legame della ACh sulla AChE Sito esterasico (catalitico) Sito anionico (riconoscimento) Sito anionico: residuo di triptofano84

Idrolisi di un estere

Triade catalitica del sito esterasico

Meccanismo di idrolisi della ACh catalizzato dalla AChE

Sito esterasico ‘buco ossianionico’

sito esterasico ACh

triade catalitica ACh

catalisi basica/acida

intermedio tetraedrico

collasso dell’intermedio tetraedrico

enzima acetilato

idrolisi dell’enzima

Inibitori della AChE (AChEI) Inibitori reversibili Inibitori competitivi non-carbamoilanti alchilcarbammati (carbacolo e betanecolo) carbamoilanti arilcarbammati (fisostigmina, neostigmina, piridostigmina) Inibitori irreversibili derivati del fosforo

Inibitori della AChE (AChEI) Inibitori reversibili sito esterasico sito anionico

Inibitori della AChE (AChEI)

Inibitori della AChE utilizzati nel morbo di Alzheimer

Inibitori irreversibili della AChE (esteri fosforici)

Principali usi clinici dei colinomimetici indiretti Ridare forza al muscolo nella miastenia gravis Nel glaucoma ad angolo aperto, per diminuire la pressione intraoculare attraverso la stimolazione della contrazione del muscolo ciliare e dello sfintere dell’iride; ciò facilita il deflusso del humor aqueous nel canale di Schlemm. Trattamento sintomatico del morbo di Alzheimer e di altri disordini cognitivi, condizioni caratterizzate da una deficienza colinergica nel nucleo basale e in zone subcorticali.

(inibitori della AChE) Inibitori reversibili Inibitori irreversibili Agonisti colinergici Diretti (sul recettore muscarinico) Metacolina Carbacolo Metanecolo Pilocarpina Indiretti (inibitori della AChE) Inibitori reversibili Fisostigmina Neostigmina Piridostigmina Inibitori irreversibili Isofluorofato Ioduro di ecotiofato

(inibitori della AChE) Inibitori reversibili Inibitori irreversibili Agonisti colinergici Diretti (sul recettore muscarinico) Metacolina Carbacolo Metanecolo Pilocarpina Indiretti (inibitori della AChE) Inibitori reversibili Fisostigmina Neostigmina Piridostigmina Rivastigmina Inibitori irreversibili Isofluorofato Ioduro di ecotiofato Inibitori non-classici Tacrina Donezepil

Antagonisti muscarinici Sono antagonisti competitivi reversibili Effetti farmacologici Usi terapeutici diminuita contrattilità della muscolatura liscia gastrointestinale e del tratto urinario ridotta secrezione gastrica e salivare dilatazione della pupilla effetti sul SNC effetti sul cuore spasmolitici del tratto gastro-intestinale ed urinario antisecretori gastrici midriatici Morbo di Parkinson e prevenzione delle cinetosi (scopolamina) prevenzione effetti vagali sul cuore, quali bradicardia e inotropia negativa

8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]ottano Alcaloidi del tropano Si ritrovano in piante della famiglia delle Solanaceae ed in particolare Atropa belladonna (foglie, radici, semi) Datura stramonium (foglie, fiori, semi) Hyoscyamus niger (foglie) TROPANO 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]ottano

Strutture base derivate dal tropano

Alcaloidi naturali esteri dell’acido tropico Derivati della tropina Derivati della scopina (+-)-ATROPINA S (-)-IOSCIAMINA S (-)-IOSCINA o SCOPOLAMINA Atropa belladonna (foglie (0.4%), radici (0.5%), semi (0.8%) principalmente Iosciamina) Datura stramonium (foglie (0.2-0.5%), fiori e semi (0.2-0.5%) principalmente Iosciamina) Hyoscyamus niger (foglie (0.08%) Iosciamina e Scopolamina in parti circa uguali)

Sintesi atropina

Usi terapeutici dell’atropina e della scopolamina Atropina solfato midriatico e cicloplegico antisecretore Scopolamina bromidrato anti-cinetosi trattamento effetti extrapiramidali degli antipsicotici anti-Parkinson

Derivati semisintetici

Studi SAR sull’Atropina

Farmacoforo di un antagonista muscarinico R1 e R2 gruppi carbociclici o eterociclici, di cui almeno uno aromatico R3 possibilmente un ossidrile o idrossimetile X un gruppo estereo o etereo ponte metilenico da due a quattro C N sale ammonico quaternario o ammina terziaria basica

Esteri aminoalcolici anticolinergici

Sintesi clidinio bromuro

Amminoalcoli ed amminoeteri

Connessione neuronale tra lo striato e la sostanza nera e morbo di Parkinson

Sintesi prociclidina

Antagonisti ai recettori nicotinici

Agonisti nicotinici diretti Recettori muscolari o N1 Recettori neuronali o N2 Agonisti nicotinici diretti

Antagonisti ai recettori nicotinici Ganglioplegici (N2) Bloccanti neuromuscolari (N1)

Bloccanti neuromuscolari depolarizzanti (leptocurari) non-depolarizzanti (pachicurari) Teraidroisochinolinico Tubocurarina Atracuronio Steroidi Pancuronio Vecuronio

Bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti a struttura tetraidroisochinolinica

Bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti a struttura tetraidroisochinolinica

Sintesi atracurio besilato

Bloccanti neuromuscolari a struttura steroidica

Sintesi pancuronio bromuro