Lo Scompenso Cardiaco m.cecchini 2003

Le problematiche attuali dello Scompenso Cardiaco m.cecchini 2003

INSUFFICIENZA CARDIACA Stato fisiopatologico in cui un'anomalia della funzione cardiaca è responsabile dell'incapacità del cuore a pompare sangue in quantità adeguata alle richieste metaboliche dei tessuti e/o della sua capacità di svolgere tale funzione solo mediante un aumento delle pressioni di riempimento. E. Braunwald 1992

ab Florida DIMENSIONI DEL FENOMENO Si calcola che i soggetti affetti da Scompenso Cardiaco manifesto nel mondo siano tra e e che i soggetti con disfunzione ventricolare asintomatica siano un numero molto superiore. E' previsto per i prossimi 40 anni un raddoppio dei casi di Scompenso Cardiaco legato soprattutto all'invecchiamento della popolazione Rich W. J. Am. Geriatr. Soc. 45:

Numero di morti negli USA per scompenso cardiaco m.cecchini 2003

GRAVITA' DEL FENOMENO Negli ultimi decenni molta attenzione è stata posta nella diagnosi precoce e nella terapia delle neoplasie; ma la sopravvivenza dei pazienti con Scompenso Cardiaco in fase avanzata (NYHA IV) oscilla tra il 30% ed il 50% risultando talvolta peggiore di quella riportata per alcune neoplasie Deedwania P.C. Card. Clin. 12 (1):1 1994

Fisiopatologia nella Sindrome dello Scompenso Passaggio da un modello centrale dello scompenso ad un modello periferico o polidistrettuale. La visione centralista è stata messa in crisi da osservazioni sulla frequente discrepanza tra danno miocardico e quadro clinico. Come spiegare una normale capacità di esercizio in presenza di una disfunzione severa del ventricolo sinistro ? Era Emodinamica G. P. Sanna 1999 Farmaco = Digitale

Fisiopatologia nella Sindrome dello Scompenso Pone al punto di partenza la necessità di mantenere una pressione arteriosa adeguata. Per il mantenimento di un'adeguata portata viene attivata una pronta risposta neuroumorale con aumentata increzione di catecolamine e attivazione del sistema renina-angiotensina, agendo sulla pressione e sulla volemia. Era Idro-Sodio ritentiva G. P. Sanna 1999 Farmaco = Diuretici Era del Post-Carico Farmaco = Vasodilatatori

Fisiopatologia nella Sindrome dello Scompenso Attivazione Simpatoadrenergica çresetting dei riflessi barocettivi çiperattivazione simpatica çmodificazione del sistema betarecettoriale Attivazione Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone Aumento concentrazioni di Arginina-Vasopressina Attivazione Fattore Natriuretico Atriale Meccanismi locali: EDRF Era Neuroendocrina G. P. Sanna 1999 Farmaci = ACE-Inibitori e Betabloccanti

Meccanismi Neuroumorali nella Sindrome dello Scompenso G. P. Sanna 1999 Sist. Simpato-Adrenergico Sistema RAA Endotelina Vasopressina EDRF ANF Prostaglandine Dopamina VASOCOSTRIZIONE RITENZIONE IDROSALINA INDUZIONE IPERTROFIA E RIMODELLAMENTO VASODILATAZIONE AZIONE DIURETICA INIBIZIONE CRESCITA CELLULARE

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA ANGIOTENSINOGENO ANGIOTENSINA II RECETTORE A-II ANGIOTENSINA I RENINA ACE (Chinasi II) PERFUSIONE RENALE PERFUSIONE RENALE AFFLUSSO DI NaCl AL T. DISTALE AFFLUSSO DI NaCl AL T. DISTALE STIMOLAZIONE SIMPATICA STIMOLAZIONE SIMPATICA BRADICHININA BRADICHININA FRAMMENTO INATTIVO =BETABLOCCANTI 3=INIB. RENINA 2=ACEINIBITORI 4=INIB. AT-II G. P. Sanna 1999

PEPTIDI NATRIURETICI le concentrazioni di BNP, secreto prevalentemente nei ventricoli, (mentre l'ANP è secreto prevalentemente negli atrii) aumentato precocemente in corso di disfunzione cardiaca, prima del manifestarsi dei sintomi; quindi i Peptidi Natriuretici stanno emergendo tra gli indici di diagnosi precoce dello scompenso Il range di normalità del BNP: pg/ml Valori < 18 pg/ml sono pertanto indicativi di assenza di disfunzione ventricolare sinistra Bonow R.O. Circulation 93: L. Tavazzi, C. Opasich 1999

ENDOTELINE Ne sono stati identificati 3 tipi dei quali solo l'ET-1 è prodotta dalle cellule endoteliali. - MODULAZIONE DEL TONO VASOMOTORIO - MODULAZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE - MODULAZIONE DELLA PRODUZIONE DI ORMONI Si legano a due tipi di recettori: ET-A: mediano le azioni di tipo vasocostrittore e la stimolazione della secrezione di ANP ET-A: mediano le azioni di tipo vasocostrittore e la stimolazione della secrezione di ANP ET-B: mediano la vasodilatazione e l'attivazione del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone ET-B: mediano la vasodilatazione e l'attivazione del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone m.cecchini 2003

ENDOTELINE NELLO SCOMPENSO Si riscontrano valori elevati, proporzionali alla gravità della malattia I livelli correlano con i valori di pressione arteriosa polmonare e di vasocostrizione vascolare polmonare Wei C.M. Circulation 89: Cody R.J. Circulation 85: RUOLO DIAGNOSTICO

ENDOTELINE NELLO SCOMPENSO Le misurazioni durante esercizio correlano con i parametri di tolleranza allo sforzo (probabile effetto di limitata capacità di vasodilatazione periferica durante sforzo) Esiste una correlazione con la mortalità a 12 mesi dopo Infarto Miocardico Acuto Krum H. Am. J. Cardiol. 75: Omlant T. Circulation 89: RUOLO PROGNOSTICO

ENDOTELINE NELLO SCOMPENSO Vi sono evidenze che Antagonisti dei Recettori dell'Endotelina possano influenzare favorevolmente l'evoluzione dello Scompenso L'inizio della terapia si associa ad aumentato rischio di peggioramento mentre a lungo termine si osserva miglioramento della sintomatologia e riduzione degli eventi Kiowski W. Lancet 346: Mylona P. Eur. J. Heart Fail. 1: RIPERCUSSIONI TERAPEUTICHE Studio REACH-1: Impiego del Bosentan nello Scompenso

PROSTAGLANDINE Nello Scompenso si riscontrano valori elevati di PGE 2 e PGI 2 ; sostanze tissutali sintetizzate dalle cellule endoteliali a partire dall'Acido Arachidonico Il livello di PG è direttamente proporzionale ai livelli di Angiotensina II e di Renina mentre è inversamente proporzionale ai livelli di Sodiemia Dzau V.J.. Circulation 63: Dzau V.J.. New Engl. J. Med. 310:

PROSTAGLANDINE NELLO SCOMPENSO La somministrazione di farmaci Antinfiammatori non Steroidei (FANS) nelle fasi avanzate dello Scompenso provoca un peggioramento sia della funzione renale che del profilo emodinamico La somministrazione di Indometacina (Inibitore della sintesi di PG) può attenuare o inibire la vasodilatazione prodotta da ACE-Inibitori, Nitroglicerina, Nitroprussiato di Sodio, Idralazina Packer M. Circulation 77 (Suppl.I): Rubin I.J. J. Clin. Invest. 67: RIPERCUSSIONI TERAPEUTICHE

Criteri di Framingham nella diagnosi di Insufficienza Cardiaca Congestizia McKee P.A. et al. New Engl. J. Med. 285: CRITERI MAGGIORI CRITERI MINORI CRITERIO MAGGIORE O MINORE Perdita di peso superiore a 4,5 Kg in 5 giorni in risposta al trattamento Perdita di peso superiore a 4,5 Kg in 5 giorni in risposta al trattamento D. P. Notturna o Ortopnea D. P. Notturna o Ortopnea Turgore giugulare Turgore giugulare Rantoli polmonari Rantoli polmonari Cardiomegalia Cardiomegalia Edemi pretibiali Edemi pretibiali Tosse notturna Tosse notturna Dispnea da sforzo Dispnea da sforzo Epatomegalia Epatomegalia Ritmo di Galoppo Ventricolare Ritmo di Galoppo Ventricolare Pressione venosa superiore a 16 cm H 2 O Pressione venosa superiore a 16 cm H 2 O tempo di circolo superiore a 25 sec tempo di circolo superiore a 25 sec Reflusso Addominogiugulare Reflusso Addominogiugulare Versamento pleurico Versamento pleurico Riduzione di 1/3 della capacità vitale Riduzione di 1/3 della capacità vitale Tachicardia (> 120 bpm) Tachicardia (> 120 bpm) N.B. per la diagnosi sono necessari contemporaneamente 2 criteri maggiori oppure un criterio maggiore e due minori

Aspetti clinici dello Scompenso Cardiaco Alterazioni Cardiovascolari Tachicardia Tachicardia Ritmi di galoppo Ritmi di galoppo Soffi sistolici Soffi sistolici accentuazione di P 2 accentuazione di P 2 polso alternante polso alternante turgore giugulare turgore giugulare edema edema m.cecchini 2003

Aspetti clinici dello Scompenso Cardiaco Astenia e Adinamia scarsa perfusione dei muscoli scheletrici alterata vasodilatazione alterato metabolismo dei muscoli scheletrici iposodiemia e/o ipovolemia terapia con betabloccanti Dieta iposodica Terapia diuretica m.cecchini 2003

Aspetti clinici dello Scompenso Cardiaco Alterazioni Renali diminuzione della frequenza e del volume della diuresi durante il giorno aumento della frequenza e del volume della diuresi durante la notte Oliguria Nicturia m.cecchini 2003

CACHESSIA nel Paziente affetto da Scompenso Cardiaco ANORESSIA (da congestione epatica e/o addominale) ALT. ASSORBIMENTO INTESTINALE AUMENTATO METABOLISMO BASALE (a causa dell' aumentato lavoro respiratorio) AUMENTO CONSUMO MIOCARDICO DI O 2 ELEVATI LIVELLI CIRCOLANTI DI T.N.F. m.cecchini 2003

Aspetti clinici dello Scompenso Cardiaco Alterazioni Respiratorie Dispnea da sforzo Dispnea da sforzo Ortopnea Ortopnea Dispnea parossistica notturna Dispnea parossistica notturnatosseinsonnia Respiro di Cheyne-Stokes Edema Polmonare Edema Polmonare  compliance polmonare  vascolariz. mm. respiratori m.cecchini 2003

TOSSE EMOTTISI ASMACARDIACO DISPNEA CIANOSI Congestione bronchiale Ingorgo alveolare CONGESTIONE POLMONARE Muco Vasi dilatati Edema della mucosa Rigidità dei polmoni Riflessi Edema alveolare Edema interstiziale Inadeguato scambio gassoso da Rushmer R.F.: Cardiovascular Dynamics, Philadelphia, W.B. Saunders Co SINTOMI RESPIRATORI NELLO SCOMPENSO CARDIACO

DISPNEA CLASSE IV ATTIVITA' FISICA CLASSIFICAZIONE FUNZIONALE DELLA NEW YORK HEART ASSOCIATION CLASSE III CLASSE II CLASSE I Nessuna limitazione all'attività fisica ordinaria Leggera limitazione all'attività fisica ordinaria. Marcata limitazione all'attività fisica ordinaria. Asintomatici solo a riposo Incapacità di eseguire qualsiasi attività. Pazienti sintomatici a riposo m.cecchini 2003

EF% NYHA m.cecchini 2003

Approccio clinico alla terapia dello Scompenso J.S. Forrester 1976 IndiceCardiacoL/min/mq Wedge Pressure (mmHg) Sintomidabassaportata Congestione NORMALE INOTROPI DIURETICIVASODILATATORIACE-INIBITORI ESPANSIONEDELVOLUME SUPPORTOMECCANICO

Asintomatico Sintomatico Severo Refrattario Trapianto/Devices Combinazioni "aggiustate" DIURETICI DIGITALE ? BETABLOCCANTI ? ACE - INIBITORI Restrizione NaCl 4 gr2 gr Restrizione Liquidi 1-2 litri E. Braunwald V° Ed. 1998

La vita è breve, l'arte grande, l'occasione fuggevole, l'esperimento pericoloso, il giudizio difficile. Bisogna che il Medico in persona somministri ciò che è necessario ma anche che cooperi il paziente, quelli che gli sono accanto e le circostanze esterne Ippocrate - Aforismi -

DIURETICI

Sodium Retention Score Cody R.J. et Al. Clin. Pharmacol. Ther. 1993;21: 165A Assenza 1/3 campi polmonari inferiori 2/3 campi polmonari inferiori Tutti i campi polmonari Rantoli Edema periferico AssenzaTracce A livello della caviglia Aldisopra della caviglia Anasarca Epatomegalia AssentePresente Variazione ponderale Riduzione di peso Nessuna variazione Aumento ponderale Terzo tono AssentePresente Turgore giugulare AssentePresente Range dei possibili indici: da -1 a 11

DIURETICI Pochi studi clinici controllati sulla loro efficacia. Tutti gli studi sono concordi nell’indicare che i diuretici provocano un miglioramento della sintomatologia nei pazienti con insufficienza cardiaca Cody e Coll. JACC 1993

ACE-Inibitori

ACE-Inibitori Captopril Multicenter Study (1983)Captopril Multicenter Study (1983) CONSENSUS (1987)CONSENSUS (1987) V-HeFT-II Study (1991)V-HeFT-II Study (1991) SOLVD (1991)SOLVD (1991) SAVE (1992)SAVE (1992) AIRE (1993)AIRE (1993) SMILE (1995)SMILE (1995) ATLAS Study (1998)ATLAS Study (1998) m.cecchini 2003

produzione di produzione di Angiotensina II concentrazione concentrazione di Bradichinine densità dei densità deiBetarecettori attività del attività del S. N. Simpatico ACE-Inibitori m.cecchini 2003

Efficacia dell'Enalapril in pazienti in NYHA IV versus placebo con: significativo miglioramento della classe NYHAsignificativo miglioramento della classe NYHA mortalità a 6 mesi dal 40% al 25%mortalità a 6 mesi dal 40% al 25% mortalità a 1 anno dal 50% al 30%mortalità a 1 anno dal 50% al 30% mortalità ridotta del 26% a fine studiomortalità ridotta del 26% a fine studio CO operative N orth S candinavian EN alapril SU rvival S tudy CONSENSUS CONSENSUS Study Group N. Engl. J. Med. 1987;316:

Efficacia dell'Enalapril in pazienti in NYHA II-III confrontato con una associazione di idralazina-isosorbide dinitrato: a due anni di follow-up la mortalità risultava minore in modo statisticamente significativo nel gruppo trattato con enalapril (p = 0.016)a due anni di follow-up la mortalità risultava minore in modo statisticamente significativo nel gruppo trattato con enalapril (p = 0.016) V eterans Administration Cooperative Vasodilator- He art F ailure T rial- II V-HeFT-II Cohn J. N. et Al. N. Engl. J. Med. 1991;325:

Quale ACE-Inibitore ? Studio PRACTICAL (Foy e Coll. 1994): Captopril o Enalapril Vs placebo (nessuna differenza) La famiglia degli ACE-I è ormai molto numerosa, tuttavia le differenze nel metabolismo, nella farmacocinetica e nella farmacodinamica non si traducono in significative differenze sul piano clinico nella maggioranza dei pazienti m.cecchini 2003

Quale Farmaco togliere ? ACE-Inibitori + Betabloccanti compare Ipotensione Spironolattone + ACE-Inibitori ad alte dosi compare Iperkaliemia m.cecchini 2003

DIGITALE

D igitalis I nvestigation G roup DIG DIG Study Group N. Engl. J. Med. 1997;336: pts NYHA I-IV EF < 45% ACE-Inibitori + Diuretici PlaceboDigitale 0,125 mg 0,500 mg Follow-Up medio 37 mesi Ampio range di titolazione ( ng/ml) 70% dei pts Scompenso lieve-moderato Pochi soggetti in terapia con Betabloccanti

D igitalis I nvestigation G roup DIG DIG Study Group N. Engl. J. Med. 1997;336: Placebo35.1%13.2%10.7%2.9%31.7%Digitale34.8%11.6%11.9%3.3%26.8% Mortalità Scompenso Ingravescente Morte Improvvisa IMA Fatale Ricoveri Ospedalieri pNS<0.03NSNS<0.0001

D igitalis I nvestigation G roup DIG Riduzione Riospedalizzazioni per Scompenso 28% Riduzione totale Riospedalizzazioni 6% Nessun effetto sulla mortalità Pertanto: DIGITALE nello Scompenso? dalla speranza di migliorare la sopravvivenza alla certezza di migliorare la Qualità di Vita

Betabloccanti

1988 Metoprolol in Dilated cardiomyopathy (MDC) trend favorevole ma non significativo (p =0.056) 1996 US Carvedilol Study miglioramento della sopravvivenza 1999 CIBIS II (Bisoprolol)e MERIT-HF (Metoprolol) conferma del miglioramento di sopravvivenza (sia morti improvvise che scompenso progressivo) STORIA DEI BETABLOCCANTI NELLO SCOMPENSO CARDIACO m.cecchini 2003

1988 Metoprolol in Dilated cardiomyopathy (MDC) trend favorevole ma non significativo (p =0.056) 1996 US Carvedilol Study miglioramento della sopravvivenza 1999 CIBIS II (Bisoprolol)e MERIT-HF (Metoprolol) conferma del miglioramento di sopravvivenza (sia morti improvvise che scompenso progressivo) STORIA DEI BETABLOCCANTI NELLO SCOMPENSO CARDIACO m.cecchini 2003

UN CONCETTO "RELATIVAMENTE" NUOVO Waagstein et Al. Br. Heart J. 37, Betabloccanti nello Scompenso Cardiaco p<0.001 Indice Cardiaco

2.647 pts NYHA III-IV EF < 35% ACE-Inibitori + Diuretici C ardiac I nsufficiency B isoprolol S tudy II CIBIS-II LANCET 1999 Jan 2;353 (9146): 9-13 PlaceboBisoprololo 1,35 mg 10 mg Follow-Up medio 1,3 anni Mortalità Totale 11.8% vs 17.3% (p ) Morte Improvvisa 3.6% vs 6.3% (p )

3.991 pts NYHA II-IV EF < 40% ME toprolol controlled and extended release, R andomized I ntervention T rial in Congestive H eart F ailure MERIT-HF LANCET 1999 ;353: PlaceboMetoprololo 25 mg 200 mg Follow-Up 1 anno (interrotto per eccesso di eventi nel gruppo placebo) Mortalità Totale - 38% (p ) Morte Improvvisa - 41% (p ) Morte per Deficit di pompa - 49% (p ) 159 mg

NORADRENALINA (pg/ml) Yoshikawa e coll. Am. Heart J. 1996; 131: 330 Betabloccanti nello Scompenso Cardiaco

PEPTIDE NATRIURETICO ATRIALE (pg/ml) Yoshikawa e coll. Am. Heart J. 1996; 131: 330 Betabloccanti nello Scompenso Cardiaco

FRAZIONE DI EIEZIONE (%) Yoshikawa e coll. Am. Heart J. 1996; 131: 330 Betabloccanti nello Scompenso Cardiaco

Inibitori-ATII

E valuation of L osartan I n T he E lderly ELITE Pitt B e Coll. LANCET 1997;349: pts NYHA II-IV EF < 40% Età > 65 anni CaptoprilLosartan Follow-Up 48 settimane Inaspettatamente minori decessi con Losartan (Mortalità Totale 4.8% vs 8.7%) Endpoint primario: Insufficienza Renale (non variazioni) Studio di Tollerabilità e non di sopravvivenza Piccola popolazione studiata (49 decessi su 722 pts) Breve periodo di Follow-Up

E valuation of L osartan I n T he E lderly II ELITE-II Pitt B, Poole-Wilson PA e Coll. LANCET May 2000;355: pts NYHA II-IV EF < 40% Età > 60 anni ; Betabloccanti CaptoprilLosartan Follow-Up medio 555 giorni Mortalità Totale 11.7% vs 10.4% p NS Morte Improvvisa 9.0% vs 7.3% p NS Necessità di interruzione 9.7% vs 14.7% p<0.001 Tosse 2.7% Captopril vs 0.3% Losartan p<0.001 Endpoint: Conferma dei dati dell'ELITE (non significativo)

Role of Angiotensin Receptor Blockers in Heart Failure Not Yet RESOLVD Barry H. Greenberg MD Circulation 1999; 100:

R andomized E valuation of S trategies f O r L ef V entrucular D isfuncion RESOLVD McKelvie RS e Coll. Circulation 1999;100: Interrotto precocemente per eccesso di mortalità nel braccio Candesartan Sottolinea comunque la buona tollerabilità della associazione ACE-I + AT-II 768 pts con Scompenso sintomatico CandesartanEnalapril Candesartan + Enalapril Endpoint: livello di esercizio funzione ventricolare qualità di vita assetto neurormonale tollerabilità

Val-HeFT American College of Cardiology Nov 2000 Significativa riduzione di tutte le cause di mortalità e morbidità in pazienti con Scompenso Cardiaco pts con Scompenso Valsartan

Antialdosteronici

Pitt B e Coll. N. Engl. J. Med 1999; 341: R andomized AL dactone E valuation S tudy RALES pts NYHA III-IV EF < 35% 89% ACE-Inibitori PlaceboSpironolattone Follow-Up 3 anni (interrotto dopo 2) Mortalità 34% vs 44% Riospedalizzazione - 36% Effetti benefici già a partire dal 3° mese Età, sesso, eziologia dell'HF non determinanti Buona Tollerabilità (Ginecomastia 7%, Iperkaliemia 1.3%) Endpoint primario: Mortalità Totale Riospedalizzazioni mg/die

Dopamina Nitrati Diuretici alte dosi infusione lenta Nitroprussiato Dobutamina Scompenso cardiaco refrattario m.cecchini 2003

Ma…..

STIMOLAZIONE NELLO SCOMPENSO Razionale - migliorare il riempimento atrio-ventricolare - riduzione dell’insufficienza mitralica diastolica (in pz con BAV I) (in pz con BAV I) - riduzione tempo di conduzione intraventricolare - resincronizzazione biventricolare (in pz con BBsx) (in pz con BBsx) m.cecchini 2003

Biventricolare Stimolazione Ventricolo sx (EC in seno coronarico) Molti studi clinici in corso. Studio MUSTIC quasi completo. Risultati incoraggianti:  Classe NYHA,  PA aortica Tuttavia.. non sono ancora definiti i parametri che identificano i responders (60-70%) Nessun dato sulla mortalità a medio/lungo termine

Cardiomioplastica Carpentier esplorò per primo la possibilità di impiegare un muscolo scheletrico avvolto intorno al miocardio e stimolato artificialmente mediante un pace-maker come supporto inotropo m.cecchini 2003

Ventricoloplastica Questo nuovo approccio, anche definito come chirurgia di rimodellamento o di riduzione del ventricolo sinistro, consiste nella resezione di una larga porzione di miocardio dalla parete postero-laterale ed è spesso associata a sostituzione o riparazione della mitrale. (Intervento di Batista RJ ) m.cecchini 2003

BRIDGE AL TRAPIANTO SISTEMI DI ASSISTENZA MECCANICA EXTRACORPOREI SISTEMI IMPIANTABILI m.cecchini 2003

SISTEMI DI ASSISTENZA MECCANICA EXTRACORPOREI  Pompe peristaltiche  Pompe centrifughe  Abiomed ventricular assistant device  Thoratec/Pierce-Donachy m.cecchini 2003

SISTEMI IMPIANTABILI  Novacor  Thermedics Heart Mate m.cecchini 2003

 Teoricamente sarebbe la soluzione ideale in alternativa al trapianto cardiaco, tuttavia tecnicamente è ancora lontana da risultati accettabili.  Impiantato per la prima volta dal Dr DeVries (1984) sarebbe ancora impiegato in Europa come ponte al trapianto. Negli USA non è più approvato per l’impiego nell’uomo a causa dell’elevatissimo rischio tromboembolico ed emorragico oltre che il considerevole rischio infettivo CUORE ARTIFICIALE TOTALE m.cecchini 2003

TRAPIANTO CARDIACO AUTOLOGO Bridge m.cecchini 2003

Futuro..

Terapia Genetica m.cecchini 2003

Trapianto cardiaco transgenico m.cecchini 2003