 Program selection (disease)  Drug Target Identification and Target Validation  Lead Compound Identification  Lead Optimization  Preclinical and Clinical Development  Approval and Circulation The Drug Discovery Process

 SCREENING SISTEMATICO estensivo casuale degli intermedi di sintesi ad alta portata STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS  VALORIZZAZIONE DELL’ INFORMAZIONI BIOLOGICHE Conoscenza della medicine indigene Conoscenza degli effetti biologici Scoperta fortuita da prodotti industriali  APPROCCIO RAZIONALE: Conoscenza eziologia della malattia Conoscenza target “Computer-aided drug design”  OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI SECONDARIA DEI FARMACI GIÀ NOTI  MIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI

Lead Compound Identification Caso: SERENDIPIDY

Screening estensivo Numero limitato di molecole sottoposto ad ampio studio farmacologico (SNC, cardiovascolare, polmonare, …..).  SCREENING SISTEMATICO Screening Screening: testare una serie di molecole contro un target biologico che è correlato con una attività cellulare o farmacologica STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS BENZODIAZEPINE Sedative, ipnotiche, ansiolitiche FENOTIAZINE Neurolettici

Screening casuale (random) Migliaia di molecole saggiate su un numero limitato di modelli sperimentali con un obiettivo terapeutico prefissato Ciclosporina A (polipeptide ciclico scrinato come potenziale antibiotico e scoperto ad attività immunosoppressiva)  SCREENING SISTEMATICO PIRENZEPINE Antiulcera NEVIRAPINA Anti-AIDS STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

Screening ad alta portata (HTS)  Studio di migliaia di composti su un ampio numero di target biologici  Approccio molto usato a partire dagli anni ’80 grazie a l’avvento della robotica la miniaturizzazione dei test in vitro (spiazzamento di radioligandi, inibizione di enzimi)  SCREENING SISTEMATICO Fonti dei composti Misura affidabile della potenza biologica Librerie di composti delle industrie stesse Prodotti commerciali Estratti vegetali Liquidi di fermentazione Sintesi combinatoria Molecular modeling e virtual screening STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

LOVASTATINA (polichetide isolato da Aspergillus terreus) (polichetide isolato da Aspergillus terreus) Inibitore della HMG-CoA reduttassi Ipolipidemizzante (colesterolo) ASPERLICINA Inibitore CCK DEVAZEPIDE Antagonista CCK

E tanti esempi..

 SCREENING SISTEMATICO degli intermedi di sintesi Razionale L’intermedio di sintesi potrebbe condividere alcune proprietà farmacologica del farmaco progettato ISONIAZIDE Antitubercolare CLORDIAZEPOSSIDO Ansiolitico SULFATIAZOLISULFATIADIAZOLI Antibatterici STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

Copie terapeutiche di principi attivi già noti Farmaci me-too Trattamento ulcera H 2 blocanti  MIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI CIMETIDINE Ge GlaxoSmithKline FAMOTIDINE Johnson &johnson Merck RANITIDINE Boehringer Ingelheim

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  MIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI CAPTOPRILSquibb ENALAPRIL Merck USA RAMIPRILHoechst Antiipertensivi

 MIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI

 VALORIZZAZIONE DI INFORMAZIONI BIOLOGICHE Conoscenza dell’attività di sostanze chimiche esogena e della medicina tradizionale Ac. SALICILICO Antitubercolare CHININA STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS MORFINA Analgesico

STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS  VALORIZZAZIONE DELL’ INFORMAZIONI BIOLOGICHE Conoscenza e studio degli effetti biologici CUMARINA Trifoglio essiccato emorragia letale allo stomaco DICUMAROLO Anticoagulante BENZILPENICILLINA Antimicrobico

2-amminotiazolo 2-mercaptoimidazolo  VALORIZZAZIONE DELL’INFORMAZIONI BIOLOGICHE Scoperta fortuita da prodotti industriali NITROGLICERINA Esplosivo Vasodilatatore delle coronarie DISULFIRAM Antiossidante nella industria della gomma Disassuefacente dall’alcool STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS CARBIMAZOLO Antitiroideo

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI SECONDARIA DEI FARMACI GIÀ NOTI (SOSA) SECONDARIA DEI FARMACI GIÀ NOTI (SOSA) MOSTARDA AZOTATA Guerra Mondiale in Europa (distrugge i globuli bianchi) Antitumorali Razionale Un farmaco già esistente di solito ha una proprietà minore o un effetto collaterale indesiderato che potrebbe essere utile in un altro settore della medicina. Come tale, il farmaco potrebbe agire come lead compound sulla base dei suoi effetti collaterali. L'obiettivo sarebbe quindi di aumentare l'effetto collaterale desiderato eliminando la maggiore attività biologica nel sapone da barba  -agonista da usarsi come vasocostrittore nasale CLONIDINA  2 -agonista pre-sinaptico, Antiipertensivo

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI SECONDARIA DEI FARMACI GIÀ NOTI SECONDARIA DEI FARMACI GIÀ NOTI Antiipertensivo Attività vasodilatatrice periferica CROMAKALINA Vasodilatatore ISONIAZIDE Antitubercolare solleva l’umore: IDRAZIDI ANTI-MAO IPRONIAZIDE Antidepressivo ISOCARBOSSIAZIDE antiipertensivo vasodilatatore non b-bloccante

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI SECONDARIA DEI FARMACI GIÀ NOTI SECONDARIA DEI FARMACI GIÀ NOTI PROMETAZINA Antiistaminico PROMAZINA Antiistaminico/ sedativo CLORPROMAZINA Neurolettico IMIPRAMINA Antidepresivo Effetto secondario: sedazione

SULFANILAMIDE SULFAMIDICI Antibatterici STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI SECONDARIA DEI FARMACI GIÀ NOTI SECONDARIA DEI FARMACI GIÀ NOTI Effetti collaterali: diuresi, ipoglicemia TOLBUTAMIDE IpoglicemizzanteACETAZOLAMIDE Diuretico

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI SECONDARIA DEI FARMACI GIÀ NOTI SECONDARIA DEI FARMACI GIÀ NOTI TESTOSTERONE AndrogenoSTANAZOLO Anabolizzante

 OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI SECONDARIA DEI FARMACI GIÀ NOTI SECONDARIA DEI FARMACI GIÀ NOTI Screening su nuovi target farmacologici di farmaci già noti Possibilità di individuare nuovi hits Avviare un progetto di drug discovery Vantaggi Biodisponibilità e tossicità già note Se l’hit iniziale ha una discreta affinità per il target può già essere testato sull’uomo STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

 APPROCCIO RAZIONALE Presupposto: Conoscenza delle alterazioni biochimico-metaboliche caratteristiche di determinate condizioni patologiche e responsabili, in taluni casi, della malattia e più frequentemente dei suoi sintomi più fastidiosi delle caratteristiche strutturali e/o funzionali di determinati target macromolecolari (enzimi, recettori, canali ionici, proteine trasportatrici) della struttura chimica e delle funzioni biologiche dei ligandi fisiologici dei target sopracitati: agonisti, antagonisti, agonisti parziali ed inversi nel caso dei recettori; substrati, prodotti, attivatori ed inibitori nel caso di enzimi Contributi essenziali da parte di: Biochimica, fisiologia, genetica, biologia molecolare, metodiche chimico-fisiche (N.M.R., E.P.R., spettrometria di massa, raggi X, scattering di neutroni), informatica. STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

non attraversa BBB DOPA-decarbossilasi(DDC) DOPAMINA Mediatore endogenoL-DOPA Precursore fisiologico della dopamina STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  APPROCCIO RAZIONALE Terapia sintomatica ma razionale del morbo di Parkinson I sintomi compaiono quando il contenuto di DOPAMINA nel corpo striato diventa il % dei valori normali. attraversa BBB

L - DOPABBB (barriera emato encefalica) 1% CERVELLO DDC DOPAMINA SANGUE E TESSUTI PERIFERICI TRATTO GI DDC MAO 90%9% DDC COMT non attraversano BBB CARBIDOPA Inibitore DDC BENSERAZIDE

Scoperta di antagonisti selettivi del recettore istaminergico H 2 n = 2-4; X = S, NH; Y = SCH 3, CH 3, NH 2 Tutti agonisti parziali Requisiti per attività antagonista:  anello imidazolico  catena alchilica n = 2-4  gruppo finale protonabile STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS NH NH 2 ISTAMINA Agonista naturale N a -GUANILISTAMINA Agonista parziale  APPROCCIO RAZIONALE Disegno basato sul substrato Disegno basato sul substrato NH Y X n

BURIMAMIDE Antagonista puro non disponibile per os METIAMIDE Antagonista 10 volte più potente Biodisponibile per os Tossicità dovuta a residuo di tiourea CIMETIDINE 1° anti H 2 Antiulcera peptica

 APPROCCIO RAZIONALE Disegno basato sul substrato : Agonisti  -adrenergico Disegno basato sul substrato : Agonisti  -adrenergico STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS ADRENALINA Substrato naturale SALBUTAMOL Agonista del recettore  -adrenergico Anti asma

O DEOSSIURIDINE FOSFATO DEOSSOTIMIDINA FOSFATO TIMIDILATO SINTETASE Building block 5-FLUOROCITOSINEAntitumoraleAntifungico 5-FLUOROURACILAntitumorale  APPROCCIO RAZIONALE Disegno basato sul substrato : Analoghi nucleosidici Disegno basato sul substrato : Analoghi nucleosidici STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS