Farmaci attivi sul SNC Sedativo-ipnotici e ansiolitici Anticonvulsivanti Antipsicotici Farmaci dei disordini affettivi Analgesici oppioidi

Farmaci sedativo-ipnotici ed ansiolitici Farmaci ipnotici provocano sedazione e facilitano l’insorgenza ed il mantenimento del sonno Farmacia ansiolitici riducono l’ansia (stato emozionale caratterizzato da inquietudine della mente e da anticipazione piena di paura di eventi sfavorevoli).

Fisiologia del sonno

Fasi del sonno (sulla base di misure elettrofisiologiche: EEG, EMG, EOG) Stato di veglia rilassata Sonno ortodosso – suddiviso in 4 stadi (IV° -> NREM) Sonno paradosso (REM)

Insonnia Insonnia iniziale (difficoltà nell’addormentarsi) Classificazione in base alla comparsa Insonnia iniziale (difficoltà nell’addormentarsi) Insonnia centrale (sonno disturbato da continui risvegli) Insonnia terminale (risveglio precoce) in base alla durata del disturbo Insonnia occasionale (pochi giorni) Insonnia transitoria (max 3 settimane) Insonnia cronica (perdura nel tempo)

Ipnotico ideale Determina un passaggio graduale dallo stato di coscienza al sonno Promuove un “sonno” identico al “sonno naturale” Non causa sedazione indesiderata durante il giorno o intontimento Non è pericoloso in caso di sovradosaggio (non ha effetti deprimenti sulla respirazione) Non provoca induzione enzimatica Non determina abuso, assuefazione, tolleranza, dipendenza

Ansia Vari gradi di ansia: Zone cerebrali interessate: ansia – ansietà nervosa –paura – panico Zone cerebrali interessate: Sistema limbico Formazione reticolare Neurotrasmettitori coinvolti acido g-amminobutirrico (GABA) serotonina (5-HT) noradrenalina (NE) Neuromodulatori e neuropeptidi adenosina, colecistochinina, fattore di rilascio della corticotropina, neuropeptide Y

Benzodiazepine (BDZ) Principali attività farmacologiche delle BDZ: ansiolitica sedativo-ipnotica miorilassante anticonvulsivante anestetica

Origine delle benzodiazepine Leo Sternbach (Hoffman-LaRoche)

Origine delle benzodiazepine ?

Studi metabolici Dal clordiazepossido al diazepam

Studi SAR

Meccanismo d’azione delle BDZ Recettori del GABA

Recettori del GABA Recettore GABAA: di tipo ionotropico localizzazione postsinaptica canale ionico selettivo per ioni cloruri Recettore GABAB: di tipo metabotropico localizzazione pre- e postsinaptica Inibizione canali del calcio voltaggio-dipendenti e apertura canali del potassio Recettore GABAC: di tipo ionotropico detti recettori GABA-sottoclasse r (perché solo da tale subunità)

Recettore GABAA

Ligandi del GABAA

Siti di interazione al recettore GABAA

Tipologie di ligandi per il recettore delle BDZ Agonisti, antagonisti e agonisti inversi

Meccanismo a due stati Agonisti/Antagonisti/Agonisti-inversi B

Usi clinici Effetti collaterali riduzione dell’ansia e dell’aggressività sedazione ed induzione del sonno riduzione del tono e coordinamento muscolare effetto anticonvulsivante Effetti collaterali tolleranza dipendenza sonnolenza confusione amnesie ridotto coordinamento motorio

Proprietà farmacocinetiche ed usi clinici Lipofilia Velocità d’assorbimento Distribuzione Formazione di metaboliti attivi Le BDZ sono suddivise in BDZ ad azione lunga > 24 ore (diazepam, flurazepam, quazepam) BDZ ad azione media: 6-24 ore (estazolam, temazepam) BDZ ad azione breve: ≤ 6 ore (triazolam) BDZ ad azione ultra-breve

Schema generale del metabolismo della BDZ 1: N-dealchilazione 2: ossidrilazione 3: glucuronazione

Indicazione terapeutica pincipale Benzodiazepine CLORDIAZEPOSSIDO (Librium) CLORAZEPATO (Transene) QUAZEPAM (Quazium) R1 R2 X Indicazione terapeutica pincipale DIAZEPAM (Valium) CH3 H Cl ansiolitico/ anticonvulsivante CLONAZEPAM (Rivotril) NO2 PRAZEPAM (Prazene) ansiolitico FLUNITRAZEPAM (Roipnol) F ipnotico FLURAZEPAM (Dalmadorm) Et2N-CH2-CH2

Indicazione terapeutica pincipale 3-Idrossi-Benzodiazepine R1 R2 X Indicazione terapeutica pincipale OSSAZEPAM (Serpax) H Cl ansiolitico LORAZEPAM (Tavor) TEMAZEPAM (Eupnos) CH3 ipnotico

Indicazione terapeutica principale Triazolo-Benzodiazepine R1 R2 X Indicazione terapeutica principale ALPRAZOLAM (Xanax) CH3 H Cl ansiolitico TRIAZOLAM (Halcion) ipnotico ESTAZOLAM (Esilgan)

Sintesi nucleo benzodiazepinico (Diazepam)

Introduzione OH in C3 (riarrangiamento di Polonowski) (Ossazepam)

Introduzione sistema triazolico in C2-C3 (Triazolam)

Altri sedativo-ipnotici agenti sul recettore GABA Mickey Finn

Barbiturici In gran parte sostituiti dalle Bdz. Attualmente impiegati solo come antiepilettici e come pre-anestetici. Il declino giustificato dal fatto che essi sono privi di specificità d’effetto a livello del SNC hanno un basso indice terapeutico rispetto alle Bdz Inducono forte tolleranza e dipendenza (anche fisica).

Effetti farmacologici Azione depressiva generalizzata sull’asse cerebro- spinale, con riduzione dell’attività neuronica come pure del tono della muscolatura scheletrica, liscia e del miocardio. a seconda del composto, della dose e della via di somministrazione, vari gradi di depressione: sedazione -> ipnosi -> anestesia -> coma -> morte (per collasso cardiocircolatorio e paralisi del centro respiratorio) azione sul sonno: riduzione sonno REM; effetto rebound quando cessa l’assunzione di barbiturico

Meccanismo d’azione potenziamento/prolungamento dell’azione del GABA; aumento del binding sia del GABA che delle Bdz. aumento del flusso dei cloruri indipendentemente dalla interazione del GABA con il proprio sito recettoriale (effetto GABA-mimetico) per interazione con un sito allosterico (si ritiene che sia il sito della picrotossina) Interferenza con il trasporto di ioni sodio e potassio attraverso la membrana, con inibizione del sistema reticolare attivante A concentrazioni maggiori, azione deprimente sui potenziali d’azione calcio-dipendenti con riduzione della liberazione di neurotrasmettitori

Barbiturici

Sandberg: importanza del coefficente di ripartizione per l’attività dei barbiturici % della forma dissociata in funzione della sostituzione composto R1 R2 R3 R4 pKa % indis. a pH 7.4 Ac. barbiturico H 4.12 0.05 Ac. 5-fenil barbiturico Ph 3.75 0.02 Ac. 5-etil-5-fenilbarbiturico (Fenobarbital) Et 7.29 43.00 Ac. 1-metil- 5-etil-5-fenil Barbiturico (Mefobarbital) Me 7.80 61.50 Ac. 1,3-dietil- barbiturico - 100

Studi SAR Sost. al C (in 5) Sost. all’azoto (1 e/o 3) Sost. dell’O (2) entrambi gli H sostituiti lunghezza catena carboniosa ramificazione insaturazione alogeni gruppi aromatici o aliciclici Sost. all’azoto (1 e/o 3) Solo una sostituz. (Me > Et > Pr) Sost. dell’O (2) Sost. con S aumenta liposolubilità

Classificazione dei barbiturici in base alla durata d’azione X Lunga durata d’azione (più di 6 ore) Mefobarbital C2H5 C6H5 CH3 O Fenobarbital H Durata d’azione intermedia (3-6 ore) Amobarbital (CH3)2CHCH2 Butabarbital CH3CH2(CH3)CH Durata d’azione breve (meno di 3 ore) Pentobarbital CH3CH2CH2 (CH3)CH Secobarbital CH2=CHCH2 Durata d’azione ultrabeve (15-60 minuti) Tiopentale S Esobarbital C6H9

Sintesi barbiturici

Barbiturici in uso in Italia

Sintesi del fenobarbital

Coinvolgimento della serotonina (5-HT) nell’ansia

Principali recettori serotoninergici coinvolti nell’ansia Recettore 5-HT1A metabotropico - Gi/0; => <AC => <AMPc localizzati nel SNC regione setto-ippocampale (coinvolta nella modulazione dell’ansia) sistema limbico (prevalentemente post-sinaptici) raphe (prevalentemente pre-sinaptici) Recettore 5-HT3 ionotropico, direttamente accoppiato a canali cationici localizzato principalmente nel SNP (neuroni sensoriali nocicettivi) SNC area postrema (determina eccitazione ed emesi)

Agenti ansiolitici agenti sui recettori della serotonina Agonista parziale al 5-HT1A Antagonista al 5-HT3

Sintesi del Buspirone

Altri agenti ansiolitici Inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) Beta-bloccanti (propranololo)