Giornata in ricordo di Marco Vergelli Firenze, 10 Maggio

La sclerosi multipla e l’immunologia

La sclerosi multipla è una malattia del sistema nervoso centrale caratterizzata da una reazione del sistema immunitario che scatena un attacco contro il rivestimento degli assoni neuronali.

La sclerosi multipla si manifesta con sintomi diversi…

…e con forme cliniche diverse Progressive-relapsing multiple sclerosis Steady decline since onset with super- imposed attacks. Secondary progressive multiple sclerosis Initial relapsing-remitting multiple sclerosis that suddenly begins to have decline without periods of remission. Primary progressive multiple sclerosis Steady increase in disability without attacks Relapsing-remitting multiple sclerosis Unpredictable attacks which may or may not leave permanent deficits followed by periods of remission.

La sclerosi multipla è una malattia demielinizzante: viene distrutta la mielina, bersaglio dell’attacco immunitario.

La mielina si avvolge come una guaina intorno agli assoni

Nelle lesioni della sclerosi multipla, la mielina è danneggiata.

Le lesioni demielinizzanti (“placche”), alla risonanza magnetica, appaiono come aree focali “brillanti”, più spesso di forma irregolare, ovoidale o rotondeggiante, principalmente distribuite attorno ai ventricoli laterali, nella sostanza bianca del tronco encefalico, del cervelletto e del midollo spinale.

Il segnale bianco è dato dal mezzo di contrasto, che esce dai vasi a livello delle lesioni e delle zone di demielinizzazione. Queste lesioni sono zone di intensa infiammazione. In casi estremi, l’infiltrato infiammatorio è massiccio, come in un ascesso. Le immagini ottenute alla risonanza, e gli studi patologici su materiale autoptico, indicano che nella patogenesi della SM c’è un forte coinvolgimento del sistema immunitario.

Come funziona la risposta immunitaria? Il modello militare Adattato da Kevin Patton Ph.D.

Due strategie: Immunità innata (prima linea di difesa) Immunità adattativa (truppe specializzate e “istruite”) Adattato da Kevin Patton Ph.D.

Immunità innata Sempre “in standby” Risponde rapidamente Efficace contro molti “nemici” diversi Chiamata anche “immunità non specifica” Adattato da Kevin Patton Ph.D.

Immunità adattativa Meccanismi specializzati per combattere nemici precisi Si sviluppa dopo il primo incontro con il patogeno, poi rimane “in standby” per gli eventuali incontri successivi La prima risposta è lenta, serve il tempo per prepararsi Si chiama “immunità specifica” o “acquisita” Adattato da Kevin Patton Ph.D.

Adesione all’epitelio PenetrazioneInfezione locale dei tessuti Cellule dendritiche Macrofagi Risposta immunitaria in azione: infezione microbica Prima linea di difesa:

Le cellule dendritiche entrano nel linfonodo attraverso i vasi linfatici afferenti I linfociti arrivano al linfonodo attraverso la circolazione sanguigna I linfociti vengono a contatto con le cellule dendritiche,si attivano, e iniziano a proliferare I linfociti attivati escono dal linfonodo attraverso il vaso linfatico efferente, addestrati per andare nei tessuti a combattere il patogeno

La risposta immunitaria è molto sofisticata, e addestra corpi speciali istruiti per compiti specifici. Le popolazioni cellulari coinvolte nella risposta immunitaria sono: Adattato da Kevin Patton Ph.D.

Immunità adattativa (risposta lenta) Immunità innata (risposta rapida)

Ciascuna di queste popolazioni cellulari è eterogenea, e comprende al suo interno diversi “corpi speciali”. Linfociti CD4 TB CD8

Come interagiscono I linfociti T con le cellule dendritiche, nel linfonodo? Come, e perchè, si attivano, e proliferano??

I linfociti T sono programmati per sondare il mondo esterno con un recettore, il T cell receptor (TCR).

Il TCR riconosce antigeni di varia natura. Gli antigeni proteici vengono riconosciuti come peptidi (10-25 aminoacidi), che si legano a residui aminoacidici precisi del TCR. Però…

L’attivazione dei linfociti T necessita di cellule accessorie.

Infatti, il TCR riconosce il peptide “presentato” da molecole professioniste, le “antigen presenting molecules”, tra cui le più utilizzate sono le molecole del maggior complesso di istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex, MHC) L’MHC è costituito da glicoproteine espresse sulla superficie cellulare che conferiscono un’identità immunologica. È chiamato così perché storicamente è stato associato ai rigetti di trapianto. Molecola MHCPeptide

Il riconoscimento antigenico da parte del TCR prevede quindi la formazione di un complesso trimolecolare 1 2 3

Riconoscimento dell’antigene da parte dei linfociti T I linfociti T, attraverso il TCR, riconoscono brevi sequenze di aminoacidi nelle proteine; Il TCR non lega peptidi “liberi”; Il TCR riconosce un complesso formato dal peptide e una molecola sulla superficie di una cellula adiacente (molecole del maggior complesso di istocompatibilità).

Caratteristiche generali delle interazioni peptide-MHC Ciascuna molecola MHC ha una tasca che può legare diversi peptidi, uno alla volta. Nelle tasche delle molecole MHC ci sono alcuni aminoacidi che fungono da “ancora” per il legame con i peptidi e con il TCR.

Struttura di una molecola MHC di classe I La maggior parte delle cellule esprime sulla superficie molecole MHC di classe I

Peptide Struttura di una molecola MHC di classe II Le molecole MHC di classe II sono espresse solo da cellule professionali del sistema immunitario, come le cellule dendritiche.

Caratteristiche del legame dei peptidi alle molecole MHC

Il legame del TCR con l’MHC+peptide non basta tuttavia ad attivare il linfocita T. Occorre un secondo segnale, fornito dalle molecole costimolatorie

Il Ma ancora non è finita. Il 3° segnale è dato dalle CITOCHINE. A seconda delle citochine presenti al momento dell’attivazione, i linfociti T si differenziano in cellule con funzioni e caratteristiche distinte.

Dunque la risposta immunitaria scatenata contro un patogeno è una reazione a catena: l’iniziale difesa fornita dalle cellule dell’immunità innata serve a contenere l’infezione e ad istruire e addestrare le cellule dell’immunità acquisita affinché si sviluppi una reazione mirata alla sola eliminazione dell’agente patogeno, nel tentativo di limitare i danni collaterali ai tessuti sani. Da questa necessità di specificità nasce la vasta gamma di sottopopolazioni linfocitarie con funzioni e specializzazioni distinte.

Cosa succede nelle malattie autoimmuni, come la SM? Autoimmune T cell responses in the central nervous system. Goverman J. Nat Rev Immunol Jun;9(6):

ART. 3 L’Associazione svolge la propria attività nel settore della ricerca scientifica, della formazione permanente, residenziale ed a distanza, dell’aggiornamento professionale […]: L’AINI promuove l’incontro, lo scambio e la collaborazione scientifica tra ricercatori di diverse discipline quali la neurologia, l’immunologia, la biologia, la farmacologia, la biochimica, la patologia clinica e altre scienze cliniche e di base.