A “Serendipity” B Estrazione da fonti naturali C Random screening D Molecular modification E Rational drug design Origine del farmaco

Acetanilide antipiretico (parent compound di paracetamolo) Le sue proprietà farmacologiche vennero individuate grazie all’errore di prescrizione di un farmacista (prescritto erroneamente in una cura contro i vermi) Serendipity Effetto collaterale: inattivazione dell’emoglobina a causa della formazione di metemoglobina Metabolita della fenacetina

Fenilbutazone antinfiammatorio, analgesico e antipiretico (commercializzato nel 1952) Sviluppato per ridurre gli effetti collaterali a carico del parent drug ammidopirina (agranulocitosi) Serendipity

Penicillina antibiotico La sua azione antibatterica fu notata per la prima volta, casualmente, in una coltura batterica contaminata dal fungo “Penicillum notatum” (produttore di Penicillina G). Serendipity

La Serendipity nella Chimica Riarrangiamenti inaspettati

Serendipity La Serendipity nella Chimica Coloranti come farmaci

Serendipity Serendipitous Drug Discoveries Acetanilide, Acetylsalicylic acid, Aminoglutethimide, Amphetamine, Chloral hydrate, Chlordiazepoxide, Chlorpromazine, Cinnarizine, Cisplatin, Clonidine, Cromoglycate, Cyclosporin, Dichloroisoproterenol, Dicoumarol, Diethylstilbestrol, Diphenhydramine, Diphenoxylate, Disulfiram, Ether, Etomidate, Griseofulvin, Guanethidine, Haloperidol, Heparin, Imipramine, Iproniazid, Isoniazid, Levamisole, Lithium carbonate, Lysergide (LSD), Meprobamate, Merbaphen, Methaqualone, Mifepristone, Naftifine, Nalorphine, Nitrogen mustard, Nitroglycerine, Nitrous oxide, Norethynodrel/Mestranol, Penicillin, Pethidine (Meperidine), Phenylbutazone, Phenolphthalein, Praziquantel, Prednisone, Propafenone, Sulfamidochrysoidine, Sulfonamides, Tamoxifen, Urethane, Valproic acid, Warfarin. Sweeteners: Saccharin, Cyclamate, Aspartame R. M. Roberts, Serendipity - Accidental Discoveries in Science, John Wiley & Sons, New York, H. Kubinyi, Chance Favors the Prepared Mind. From Serendipity to Rational Drug Design, J. Receptor & Signal Transduction Research 19, (1999).

Dalla Serendipity al RDD Quattro possibili strategie nella ricerca

A “Serendipity” B Estrazione da fonti naturali C Random screening D Molecular modification E Rational drug design Origine del farmaco

I farmaci di origine naturale provengono da tre fonti: Regno Minerale molte sostanze inorganiche semplici sono tuttora usate in medicina, come lo zolfo, lo iodio, i fosfati, i composti dell’arsenico e i sali di calcio, magnesio, ferro, selenio, bismuto, ecc. Le “fonti” Origine del farmaco

Regno Animale Vengono estratti ormoni (es. insulina) Vitamine (A e D, olio di fegato di pesce) Precursori per semisintesi steroidiche (es. i sali biliari per sintetizzare ormoni corticoidi e sessuali). Le “fonti”

ANIMALI/FONTI NATURALI Le “fonti” Tossina del pesce palla Blocco dei canali Ca 2+ LD 50 =10 ng Morte per paralisi respiratoria Potente analgesico non oppioide (estratto dall’Epipedobates tricolor) (200 >> morfina) Interagisce con i recettori nicotinici Alcaloide neurotossico Rilascio di acetilcolina Effetto depolarizzante sui muscoli Morte per paralisi respiratoria

Le “fonti” Regno vegetale La maggioranza dei composti naturali sono di origine vegetale (es. alcaloidi, eterosidi cardiaci, antibiotici e farmaci antitumorali, ecc.).

PIANTE/FONTI NATURALI Le “fonti” ALCALOIDI ( ) Componenti responsabili dell’attività biologica

Le “fonti” Morfina (-)-Chinina

Le “fonti” Il tasso e' una pianta molto diffusa anche nei nostri giardini: non perde le foglie, produce bacche rosse Nel 1962 l'estratto da un campione di corteccia di Taxus brevifolia rivelò proprietà citotossiche. Fu identificato il principio attivo (il taxolo) Attualmente paclitaxel (il taxolo originale) e docetaxel (un derivato semisintetico) sono tra i piu' importanti agenti antitumorali in commercio

PIANTE/FONTI NATURALI Le “fonti” ALCALOIDI ( ) Componenti responsabili dell’attività biologica: Glucosidi cardiaci: effetto potente e selettivo inotropo sul muscolo cardiaco

PIANTE/FONTI NATURALI Le “fonti” Ricerca di nuove fonti di “principi attivi” (1880 ad oggi) Le fonti naturali non sono mai state abbandonate: - Antibiotici (microorganismi) >> origine vegetale/animale - Vitamine ALCALOIDI ( ) Componenti responsabili dell’attività biologica

Farmaci di origine sintetica sostituiscono i composti naturali fornendo analoghi sintetici a struttura semplificata e anche migliorata, la cui produzione non risulta condizionata da imprevedibili forniture botaniche. Le “fonti”

In posizione intermedia tra i composti naturali e sintetici, si collocano i diversi prodotti di fermentazione (es. vitamine, antibiotici, amminoacidi) e i prodotti di ingegneria genetica (es. insulina ricombinante). Le “fonti”

Il farmaco di origine sintetica Il progresso della chimica organica ha originato farmaci di origine sintetica e semisintetica. Dalla fine del XIX secolo le molecole di sintesi costituiscono la maggior parte dei farmaci disponibili nell’armamentario terapeutico Le “fonti” Il farmaco di origine biologica Microbiologia ed Immunologia (fine del XIX secolo) - Sieri e vaccini Biologia molecolare/Biochimica (XX secolo) - Proteine ricombinanti

A “Serendipity” B Estrazione da fonti naturali C Random screening D Molecular modification E Rational drug design Origine del farmaco

Test estensivo di tutte le sostanze chimiche reperibili in un vasto pool di saggi biologici. Approccio poco “remunerativo” Elevata probabilità di errore Scarso controllo della purezza delle sostanze sperimentate Ridotta copertura dello spazio chimico. Random Screening

Chimica Combinatoriale (1990 ad oggi): Nuovo interesse per il Random Screening A) Aumento di dimensioni delle librerie B) Maggiore controllo della purezza C) Random screening “guidato razionalmente”

Modifiche chimiche a farmaci (o “bioattivi”) preesistenti. Storicamente uno degli approcci più produttivi per la generazione di nuovi farmaci. La sostanza “attiva” è il prototipo per la generazione di analoghi strutturali, omologhi o congeneri. Molecular Modification

Vantaggi - Elevata probabilità di ottenere composti con attività simile - Possibilità di migliorare le caratteristiche farmacologiche - Riduzione dei costi della sintesi di molecole complesse - Riduzione degli effetti collaterali. Molecular Modification Acquisizione di nuove conoscenze sulle SAR (Relazioni Struttura-Attività)

Molecular Modification Lead Structures Neurotrasmettitori endogeni

Molecular Modification Lead Structures AmminoAcidi, Peptidi, Ormoni.

Dagli studi sugli effetti collaterali di alcuni steroidi ( ) si sono ottenute nuove classi di farmaci:  Antinfiammatori  Contraccettivi  Anabolizzanti  Estrogeni  Progestinici Molecular Modification

Due processi generali vengono usati nel metodo della modificazione molecolare: (a)Disgiunzione, o semplificazione molecolare; (b)Congiunzione, o associazione molecolare. Il primo approccio consiste nella sintesi e nella valutazione sistematica di analoghi sempre più semplificati del “lead compound”, che è di solito una sostanza naturale a struttura chimica molto complicata.

Molecular Modification L’approccio di associazione molecolare consiste nella sintesi e nella valutazione sistematica di analoghi sempre più complessi del “lead compound”. Esistono tre tipi principali di associazioni: 1)Addizione Molecolare 2)Replicazione Molecolare 3)Ibridazione Molecolare

Molecular Modification Addizione Molecolare: associazione di diversi gruppi funzionali mediante forze di interazione deboli (legame H, interazioni elettrostatiche) Metenamina Mandelato (metenamina + acido mandelico) Xantifibrato (xantinol + acido clofibrico)

Molecular Modification Replicazione Molecolare: associazione di identici gruppi funzionali mediante legami covalenti (duplicazione, triplicazione….n-plicazione) Fenticlor (duplicazione dei p-clorofenolo) Pentaeritritol (tetraplicazione del nitrato) Cl OH S OH

Molecular Modification Ibridazione Molecolare: associazione di gruppi funzionali identici o differenti mediante legami covalenti. Benorylate (aspirina + acetaminophen) Estramustine (estradiolo + mostarda azotata)

Atropina/Scopolamina ( ).  Midriatici  Spasmolitici  Antidiarroici  Antiulcera  AntiParkinson  CNS Molecular Modification Anticolinergico Le modifiche molecolari dell’atropina e del suo N-ossido (scopolammina), per ridurre gli effetti collaterali, hanno portato a nuove classi di farmaci.

Molecular Modification OH fenolico in posizione 3 quello alcolico in posizione 6, il doppio legame presente in posizione 7-8 il metile legato all’azoto dell’anello piperidinico. Sono stati inoltre introdotti sostituenti sul nucleo fenantrenico, a livello della giunzione degli anelli B e C. La morfina…

Molecular Modification SAR La sostituzione con gruppi alchilici ingombranti origina composti dotati di attività antagonista Fondamentale è la presenza del gruppo OH in 3 La sostituzione con un -OMe diminuisce l’ attività analgesica di circa 10 volte La sostituzione con un- OMe o con un –H aumenta l’ attività analgesica Rappresenta lo scheletro base che mima la tirosina della Met- o Leu-encefalina Il doppio legame in posizione 7-8 non costituisce un requisito strutturale importante per l’attività analgesica e la sua riduzione mantiene generalmente inalterata l’attività.

Molecular Modification Congeneri della morfina

Molecular Modification Nuove strategie di drug design