Prof Giovanni Brandi University of Bologna Storia Naturale ( ± modificata) delle Neoplasie

Storia naturale delle malattie oncologiche Fase pre-clinica Fase clinica Decadimento del PS Decesso DIAGNOSI: quando ? TEMPO Il Fattore Tempo

Principali fattori in grado di influenzare la prognosi del paziente oncologico Istologia Stadio di malattia Età Comorbità Performance status Trattamenti ricevuti 1. Tipo 2. Numero

Istotipo Insorgenza tipica dopo il 5° decennio Incidenza variabile a seconda dell’area geografica E’ associato a tutti i fattori di rischio noti (Dieta, HP, Abitudine Tabagica…) Ha uno sviluppo generalmente endoluminale Invasione linfonodale ed ematogena Insorgenza precoce rispetto all’adenocarcinoma Più raro ma non riconosce differenze sostanziali di incidenza geografica Forte componente ereditaria (HDGC) Ha uno sviluppo prevalentemente intraparietale Invasione per contiguità e trans- celomatica Sopravvivenza globale ridotta Catalano V. Crit Rev. Onc/Hemat 2009 Carcinoma Gastrico Adenocarcinoma Carcinoma indifferenziato

Istologia Carcinoma Mammario: varianti “biologiche” Sotto la definizione di “ carcinoma mammario ” vengono raggruppate una serie di malattie eterogenee per caratteristiche, comportamento biologico e prognosi. Lo studio dei profili genici ha permesso di individuare 4 macro- gruppi definiti come: -Luminal A: tumori a basso indice proliferativo la cui crescita è legata prevalentemente agli stimoli ormonali. -Luminal B: tumori con indice proliferativo medio-elevato e sensibili alle influenze ormonali. -Her2: tumori caratterizzati da alterazione dei segnali di crescita mediati dal recettore del fattore di crescita epidermico di tipo 2. -Basal Like: tumori che non esprimono le caratteristiche dei precedenti ed mostrano differenziazione di tipo epidermico-basale

Istologia P Sanpaolo et al. ESJO 2011 Carcinoma Mammario: varianti “biologiche” Luminale A -recettori ormonali + -Ki-67 basso -Her2 - Luminale B/HER2 +/- -recettori ormonali + -Her2 +/- -Ki-67 medio/elevato HER2 + -recettori ormonali – (entrambi) -Her2 + -Ki-67 qualsiasi Tripli – -recettori ormonali – -Ki-67 qualsiasi -Her2 -

Istologia Carcinoma Mammario: varianti “biologiche” P Sanpaolo et al. ESJO 2011 Sopravvivenza globaleRecidiva metastatica

NSCLC Sopravvivenza per stadio Chirurgia Terapia Medica 5y OS 59% 5y OS 25% 5y OS 3.7% AJCC TNM 7° edition SEER Cancer Statistics Incidenza = 56% all’esordio

Carcinoma Mammario: rischio di non recidiva a 10 anni in base alla stadiazione iniziale –5 cm –4 cm ≥ – – – > 5 cm2–3 cm1–2 cm< 1 cm T N Loprizi CL et al 2001

Melanoma: Prognosi per stadio Stadio I (T1a-T2a; N0; M0): % Stadio II (T2b-4b; N0; M0): % Stadio III (T1a-4b; N1a-3; M0): % Stadio IV (T1a-4b; N0-3; M1) : 6-18 % Sopravvivenza a 5 anni in base allo stadio all ’ esordio

Prognosi dei carcinomi del pancreas resecati Stadio IA= 41% Stadio IB= 35% Stadio IIA= 24% Stadio IIB= 14% NCI database : pts Sopravvivenza complessiva per stadio a 3anni

Comorbidità Una BPCO importante che spesso si associa alle neoplasie polmonari può impedire una resezione chirurgica che altrimenti sarebbe sostenibile; La cirrosi epatica che accompagna gran parte degli epatocarcinomi può precludere diversi tipi di trattamento e, in alcuni casi, impattare sulla prognosi in maniera maggiore rispetto alla malattia oncologica; Una ridotta riserva midollare può non consentire un trattamento chemioterapico adiuvante o palliativo; Etc… La presenza di patologie associate al tumore può influire sulla prognosi in maniera varia

Età Nel 2000 sono stati diagnosticati in Europa nuovi tumori nella popolazione over-65 pari al 52% di tutte le nuove neoplasie. Nello stesso anno si sono registrati decessi per cancro nella popolazione anziani (59% del totale) Studio EUROCARE

La sopravvivenza diminuisce progressivamente con l’aumentare dell’età alla diagnosi. Parziale eccezione è costituita da: 1.Tumori della mammella con il massimo valore di sopravvivenza nella classe di età anni 2.Tumori della prostata con la miglior prognosi nelle età comprese tra 55 e 64 anni. Età: differenza di sopravvivenza a 1 anno dalla diagnosi AIRTUM dati 2006

Età: differenza di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi AIRTUM dati 2006 Il rischio di morte per un paziente anziano è massimo nell’anno successivo alla diagnosi e tende poi a ridursi. Nella popolazione maschile, la sopravvivenza a 5 anni è simile tra le varie fasce d’età mentre un discorso analogo non vale per la popolazione femminile

Età e paese d’origine AIOM Linee Guida Le figure mostrano come la sopravvivenza per malati oncologici sia, in Italia, generalmente superiore al resto dell’Europa. Sia assiste però ad un’inversione di tendenza del paziente over-75, particolarmente pronunciata per i malati di sesso maschile

Performance status Un PS scaduto è generalmente indice di una malattia più avanzata o più aggressiva; in altri casi, il deterioramento del PS può dipendere dalla presenza di comorbidità o dall ’ età avanzata. In ogni caso la presenza di un PS scaduto si correla negativamente alla sopravvivenza e limita le opzioni di trattamento

Curva del Performace Status Come il PS può variare nel corso della storia della malattia Tempo PS Miglioramento in seguito ai trattamenti ricevuti Andamento oscillante Peggioramento con il progredire della malattia Intervento terapeutico Diagnosi tardiva con declino rapido del PS

Trattamenti ricevuti ed OS Stadiazione Caratteristiche del paziente Malattia avanzata Malattia localmente avanzata Malattia localizzata Trattamento sistemico + palliativo oppure Trattamento palliativo E delle complicanze Trattamento locoregionale + Trattamento sistemico + Eventuali complicanze Trattamento locoregionale+ Trattamento adiuvante per Eventuali micrometastasi

mCRC: Sopravvivenza con metastasi epatiche: resezione vs non resezione Fonte: LiverMetSurvey 2008 Resecati Non resecati OS mediana 18 mesi OS mediana 42 mesi Terapie Oncologiche I: Chirurgia 1

Terapie Oncologiche I: Chirurgia 2 Brandi et al. Langenbecks Arch Surg (2012) 60 pazienti con carcinoma colon- rettale metastatico, ricaduti dopo chirurgia radicale per malattia M trattati con chemioterapia; -29 trattati con ulteriore chirurgia (di cui 18 sottoposti a chemioterapia peri-operatoria)

Terapie Oncologiche I: Chirurgia 2 Brandi et al. Langenbecks Arch Surg (2012) Sopravvivenza globale: -(A) trattamento multimodale aggressivo vs -(B) chemioterapia palliativa Sopravvivenza globale: -(C) chemioterapia peri-operatoria vs -(D) solo chirurgia A B C D

Terapie Oncologiche II: Chemioterapia 1 Zhong et al. PlosOne 2013 Confronto tra chemioterapia + BSC vs BSC da sola nei pazienti con NSCLC Metanalisi per OS: miglioramento del 24% (HR, 0.76; 95%CI, 0.69–0.84; P,0.001) con il trattamento chemioterapico vs BSC.

ID : 108Content Owner:Overall SurvivalSubCat:SubSubCatBunnStatus: CoreStudyID HR (Alimta vs BSC) % CI: 0.33, 0.90 p-value= BSC Terapie Oncologiche II: Chemioterapia 2 Trattamenti di seconda linea nel NSCLC vs BSC

Survival and availability of all cytotoxic agents 11 Phase III Trials, 5768 Patients - Update 2007 OS (mos) = (%3drugs x 0.1), R^2 = 0.85 Grothey & Sargent, JCO Infusional 5-FU/LV + irinotecan Infusional 5-FU/LV + oxaliplatin Bolus 5-FU/LV + irinotecan Irinotecan + oxaliplatin Bolus 5-FU/LV LV5FU2 FOLFOXIRI CAIRO Median OS (mo) Patients with 3 drugs (%) P =.0001 First-Line Therapy 2007 Terapie Oncologiche II: Chemioterapia 2/3

Overall survival for patients with mCRC treated at MD Anderson and Mayo clinics, by year of diagnosis Over the past decades, OS has improved substantially in patients with mCRC 2470 patients from two highly specialized centers were included Time (months) OS (%) 1990– – – – – –2006 Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:3677–3683 Terapie Oncologiche II: Chemioterapia 2/3

La sopravvivenza delle pazienti con carcinoma mammario metastatico è aumentata negli ultimi anni come risultato dell’introduzione di nuovi farmaci Giordano S et al 2004, Terapie Oncologiche II: Chemioterapia 2/3 carcinoma della mammella

Median OS in GIST  28 mesi Median OS in LMS  40 mesi Sopravvivenza prima dell’avvento dei TKI Terapie Oncologiche III: Terapie a bersaglio molecolare Demetri et al. NEJM 2002 Glivec® nel GIST metastatico

Incremento cumulativo di OS nel GIST metastatico PFS Imatinib 57 mesi SunitinibRegorafenib Dopo i TKI Prima dei TKI 28 mesi Imatinib 24 mesi Sunitinib 6 mesi Dopo TKI Regorafenib 4.8 mesi Terapie Oncologiche III: Terapie a bersaglio molecolare OS

Tamel et al. NEJM 2010 La precoce introduzione della terapia di supporto è in grado di incidere favorevolmente sulla prognosi dei pazienti affetti da NSCLC di nuova diagnosi che ricevono un trattamento chemioterapico per malattia metastatica OS: -Early palliative care 11.6 months (95% CI, 6.4 to 16.9) -Standard care 8.9 months (95% CI, 6.3 to 11.4) P = 0.02 Terapie Oncologiche IV : Trattamenti di supporto

Supportive care, palliative care, hospice care: sinonimi o contrari? Definizione controversa

Hui D et al. Concept and definition for “supportive care”, “best supportive care”, “palliative care” and “hospice care” in the pubblished literature, dictionaries, and textbooks”. Support Care Cancer 2013, 21: Supportive Care (3) e BSC (6): totale 9 articoli –9/9: popolazione di pazienti in trattamento attivo con chemioterapia –4/9: equivalente a “palliative care” –2/9 servizio compassionevole onnicomprensivo dalla diagnosi alla morte. –2/9: trattamento di supporto (eg. Antibiotici, trasfusioni, fattori di crescita nei pazienti con leucemia acuta o in trattamento chemioterapico) –Volontari e supporto al lutto non discussi (0/9) Definizione controversa

Palliative care (25 articoli) –24 definizioni diverse –25/25 Life limiting advanced disease –24/25 Quality of life e controllo dei sintomi –22/25 supporto al caregiver –20/25 enfatizzano l’interdisciplinarietà –12/25 Early palliative care –11/25 trovano il termine “confusing” –8/25: pazienti in trattamento “attivo” Hui D et al. Concept and definition for “supportive care”, “best supportive care”, “palliative care” and “hospice care” in the pubblished literature, dictionaries, and textbooks”. Support Care Cancer 2013, 21: Definizione controversa

Hospice Care: 12 articoli –17 definizioni in dodici articoli (5/12 trovano il termine “confusing”) –12/12 controllo dei sintomi –11/12 COINVOLGIMENTO del care giver –9/12 supporto al lutto –Enfatizzati il ruolo dei volontari e della community care –0/12 pazienti in trattamento attivo: Hui D et al. Concept and definition for “supportive care”, “best supportive care”, “palliative care” and “hospice care” in the pubblished literature, dictionaries, and textbooks”. Support Care Cancer 2013, 21: Definizione controversa

Child–Pugh scoring system Points 123 Encephalopathy (grade)None1–23–4 AscitesNoneSlightModerate Albumin (g/dL)>3.52.8–3.5<2.8 Prothrombin time prolonged (sec) or INR <4 <1.7 4– >6 >2.3 Bilirubin (mg/dL)<22–3>3 for primary biliary cirrhosis<44–10>10 Pugh RN, et al. Br J Surg. 1973;60: ; Riley TR et al. Am Fam Physician 2001; 64: Class A: 5–6 points Class B: 7–9 points Class C: 10 – 15 points

Compensated cirrhosis: absence of jaundice, ascites, portal-systemic encephalopathy or variceal bleeding Natural history and prognostic indicators for survival in Cirrhotic Patients Probability of survival (%) Months Compensated cirrhosis n=806 Decompensated cirrhosis n= Child–Pugh A 1 yr2 yr1 yr2 yr1 yr2 yr Child–Pugh BChild–Pugh C Compensated 1 yr2 yr Decompensated 1 yr2 yr Survival (%) D’Amico G, et al. J Hepatology. 2006;44:

BCLC Staging and Treatment Schedule Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100: 698 – 711 HCC Stage 0 PST 0, Child-Pugh A Stage A-C PST 0-2, Child-Pugh A-B Stage D PST>2, Child-Pugh C Early stage (A) Single or 3 nodules < 3 cm, PS 0 Intermediate stage (B) Multinodular, Ps 0 Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PS 1-2 Terminal stage (D) Very early stage (O) Single < 2 cm Carcinoma in situ Single 3 modules  3 cm Portal pressure/bilirubin Normal No Yes Associated diseases Increased Resection Liver Transplantation (CLT/LDLT) PEI/RFChemoembolizationSorafenib Curative Treatments (30%) 5-yr survival: 50-70% Randomized controlled trials (50%) 3 yr survival: 20-40% Symptomatic ttc (20%) 1 yr survival: 10-20% ttc: treatment

1-y OS =34% 1-y OS= 11% Cabibbo G et al 2010 Log-rank P A vs BP= B vs C P< C vs D P=0.057 Cammà et al 2008;. Prognosis of newly diagnosed HCC patients by BCLC class BCLC D BCLC B-C A B D C

Death causes of HCC patients Llovet 1999Trevisani 2002Yuen 2005 Patients no Known death cause79 (77%)359 (70%)102 (100%) HCC progression62 (78%)211 (59%)64 (63%) Liver failure7 (9%)107 (30%)32 (31%) Hemorrage7 (9%)28 (8%)4 (4%) Infection2 (3%)-- Pulmonary embolism 1 (1%)-- Other-13 (3%)2 (2%)

Risk Factors BetaHRp - AFP >400 ng/ml < Tumor pattern: single single paucifocal (< 3 nodules) paucifocal (< 3 nodules) multifocal multifocal diffuse or massive diffuse or massive < Child-Pugh class < Sex - Sex Metastasis Age n.s. - Portal thrombosis n.s Multivariate analysis of variables associated with survival in untreated HCC (Cox’s proportional hazards regression analysis) - Tumor size n.s. Benvegnù et al., for ITA.LI.CA Group 2005

Terapie Oncologiche V: Solo Sorveglianza Il caso del Carcinoma Prostatico Tasso/ ab Anno Neoplasie indolenti scoperte con screening

Roemeling et al. Eur Urol pz con Carcinoma prostatico indolente: - Gleason score in 2 o più campioni, - PSA density <0.2 - Livello massimo di PSA = 15 ng/ml. - Stadio Clinico T1C or T2 Terapia 136 prostatectomia radicale 91 radioterapia 64 sorveglianza attiva Nel gruppo di studio ci sono state solo 3 morti per carcinoma della prostata. Nessuno di questi pazienti faceva parte del gruppo di sorveglianza La sopravvivenza specifica per carcinoma prostatico a 8 anni è risultata del 99.2%. La sopravvivenza complessiva a 8 anni è stata dell ’ 85.4%