1 OTTIMIZZAZIONE DELLA TERAPIA CON L-TIROXINA Dr C. Cipri FOLLOW-UP POST TIROIDECTOMIA E TERAPIE COMPLEMENTARI

2 Terapia sostitutiva e soppressiva con levotiroxina sodica Quale target di TSH nel corso di follow-up

3 Terapia sostitutiva e soppressiva con levotiroxina sodica Quale target di TSH nel corso di follow-up del DTC

4 Dose di LT4 finalizzata a garantire livelli sierici di TSH nel range compreso tra 0.5 e 3.5 o 4 mIU/L. Un target di TSH nel terzo inferiore del range di riferimento di laboratorio, può essere ragionevole, tuttavia non è un approccio universalmente riconosciuto In condizioni di regolare assorbimento: 1.6 microgrammi/Kg sono sufficienti a garantire il target di TSH TERAPIA SOSTITUTIVA THYROID Volume 24, Number 12, 2014 American Thyroid Association Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement

5 Dose di LT4 allo scopo di garantire livelli sierici di TSH < 0.5 mIU/L In media 2 microgrammi/Kg nell’adulto Il grado di “soppressione” può essere variabile TERAPIA SOPPRESSIVA THYROID Volume 24, Number 12, 2014 American Thyroid Association Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement RAZIONALE: Inibizione dell’accrescimento cellulare TSH dipendente Ridurre il rischio di recidiva di malattia RAZIONALE: Inibizione dell’accrescimento cellulare TSH dipendente Ridurre il rischio di recidiva di malattia

6 Mazzaferri EL, Jhiang SM 1994 Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 97:418–428. EPIDEMIOLOGIA DEL RISCHIO ALTO RISCHIO: 20% dei casi BASSO RISCHIO: 80% dei casi

7 Tuttle RM et al, Thyroid, 2010 Low (n=104) Low (n=104) Intermediate (n=241) Intermediate (n=241) High (n=126) High (n=126) Time (yrs; median) 0 3% 18% 66% 7 ATA risk Recurrence Estimating the risk at diagnosis

8 EPIDEMIOLOGIA DEL RISCHIO

9 THYROID Volume 19, Number 11, 2009 a Mary Ann Liebert The American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer BASSOINTERMEDIOELEVATO No metastasi locoregionali e/o a distanza Invasione microscopica dei tessuti molli peritiroidei Invasione macroscopica Resezione completa della neoplasia Istologia aggressiva e/o invasione vascolare Resezione chirurgica incompleta Non invasione vascolare e/o locoregionale Metastasi a distanza Istologia non aggressiva (cellule alte, insulari, a cellule colonnari). Dopo ablazione con 131I, no uptake fuori dal letto tiroideo al primo Whole Body Scan post dose Dopo ablazione con 131I, uptake fuori dal letto tiroideo al primo Whole Body Scan post dose STADIAZIONE DEL RISCHIO nei DTC

10 Le posizioni ATA-ETA

11 MALATTIA RESIDUA ASSENTE ATAETA: TSH nel terzo inferiore del range ATA- ETA: TSH nel terzo inferiore del range MALATTIA RESIDUA ASSENTE ATAETA: TSH nel terzo inferiore del range ATA- ETA: TSH nel terzo inferiore del range MANAGEMENT INIZIALE (1º ANNO) ATA : TSH mIU/L ETA: TSH <0.1 mIU/L MANAGEMENT INIZIALE (1º ANNO) ATA : TSH mIU/L ETA: TSH <0.1 mIU/L BASSO RISCHIO

12 MALATTIA RESIDUA ASSENTE TSH mUI/L MALATTIA RESIDUA ASSENTE TSH mUI/L MANAGEMENT INIZIALE (1º ANNO) ATA : TSH <0.1 mIU/L ETA: TSH <0.1 mIU/L MANAGEMENT INIZIALE (1º ANNO) ATA : TSH <0.1 mIU/L ETA: TSH <0.1 mIU/L INTERMEDIO RISCHIO

13 MALATTIA RESIDUA ASSENTE MALATTIA RESIDUA ASSENTE ATA: TSH 0.1 e 0.5 mIU/L per 5-10 anni ETA: TSH <0.1mIU/L per 3-5 anni MALATTIA RESIDUA ASSENTE MALATTIA RESIDUA ASSENTE ATA: TSH 0.1 e 0.5 mIU/L per 5-10 anni ETA: TSH <0.1mIU/L per 3-5 anni MANAGEMENT INIZIALE (1º ANNO) ATA -ETA: TSH indosabile MANAGEMENT INIZIALE (1º ANNO) ATA -ETA: TSH indosabile MALATTIA PERSISTENTE MALATTIA PERSISTENTE ATA -ETA: TSH <0.1mIU/L MALATTIA PERSISTENTE MALATTIA PERSISTENTE ATA -ETA: TSH <0.1mIU/L ALTO RISCHIO

14 Ogni quanto tempo eseguire il monitoraggio del TSH ?

15 Non ablazione con 131-I TIMING: FOLLOW-UP INIZIALE 3 mesi dopo 131-I 6 mesi 12 mesi 3 mesi dopo Tx 6 mesi 12 mesi Ablazione con 131-I CONTESTUALE AL DOSAGGIO DELLA TIREOGLOBULINA BASALE MONITORAGGIO A GIUDIZIO CLINICO IN PRESENZA DI: Problematiche assorbitive L-T4 Interferenze farmacologiche Alterata compliance all’assunzione di L-T4

16 Intollerante al latte Resezione gastrica Anemia perniciosa Malattie intestinali croniche Grave reflusso gastrico Gastrite H. Pylori Celiaco

17 Farmaci che riducono l’assorbimento della L-Tiroxina:  Calcio carbonato  Alluminio  Magnesio  Antiacidi  Inibitori della pompa protonica  Resine a scambio ionico  Sucralfato  Raloxifene  Ferro  Simvastatina  Orlistat  Sequestranti biliari

18 Perchè il paziente dimentica di assumere la L-T 4 ? Limitazioni:  Necessità di assumere il farmaco ogni giorno  Necessità di assumere il farmaco a digiuno  Necessità di attendere minuti prima della colazione  Interferenze con altri farmaci  Dubbi sull’efficacia del farmaco  Costo del farmaco Cause di ridotta compliance

19 Amido di mais Glicerolo Magnesio stearato Etanolo (243 mg) Cellulosa microcristallinaGelatinaCellulosa microcristallina Sodio carbossimetilamidoCroscarmellosa sodicaSilice colloidale anidra TalcoLattosio monoidrato Amido di mais pregelatinizzato Fosfato di calcio bibasico anidro acido citrico LEVOTIROXINA

20 La rivalutazione del target di TSH è indicata periodicamente nella sorveglianza a lungo termine, al fine di escludere ricorrenze e progressioni DOSAGGIO DEL TSH CONTEMPORANEO ALLA TG BASALE, IDEALMENTE CON PERIODICITÀ ANNUALE …in condizioni di: Adeguatezza della terapia con L-T4 Buona soggettività clinica Assenza di malattia attiva TIMING: FOLLOW-UP MEDIO-LUNGO TERMINE

21 Quanto età e comorbidità devono influenzare il Target terapeutico ?

22 Adjusted survival curve showing time to fracture-related admission or death. increased events for patients with a high TSH (P < ) and those with a suppressed TSH (P <0.0001) compared with a normal TSH, but no difference between normal and low TSH (P = 0.24) groups. Flynn R.W et al. J Clin Endocrinol Metab, January 2010, 95(1):186–193

23 Time to cardiovascular admission or death. Increased events for patients with a high TSH (P < ) and those with a suppressed TSH (P =0.0001) compared with a normal TSH, but no difference between normal and low TSH (P =0.084) groups. Dysrhythma-related admission or death. Increased events for patients with a high TSH (P =0.0002) and those with a suppressed TSH (P= ) compared with a normal TSH, but no difference between normal and low TSH (P =0.34) groups. Flynn R.W et al. J Clin Endocrinol Metab, January 2010, 95(1):186–193

24 Rischio CV in presenza di terapia con LT4

25 TSH-Targets: FOLLOW-UP MEDIO-LUNGO TERMINE Response to therapy: Risk of LT4 therapy: ExcellentIntermediateBiochemically incomplete Structurally incomplete Minimal Moderate High No suppression TSH target mU/L Mild suppression TSH target mU/L Moderate to Complete suppression TSH target <0.1 mU/L ATA guidelines, 2014

26  Target di TSH <0.1 mU/L utile in presenza di malattia ad alto rischio (stadi III-IV) ed indicato nel follow up iniziale.  Nessun beneficio aggiuntivo da soppressione del TSH a lungo termine nelle classi di rischio basso-intermedio.  Monitoraggio periodico del TSH a breve e lungo termine idealmente contemporaneo alla Tireoglobulina basale.  Stratificazione del rischio di progressione di malattia contestuale al rischio da terapia LT4 soppressiva.  In pazienti in progressione di malattia ma ad alto rischio di terapia LT4 soppressiva mandatoria una correzione dei fattori di rischio e delle comorbidità esistenti con presidi farmacologici specifici. CONCLUSIONI

27 Clinical Nutrition Endocrinology and Metabolism Unit EndocrinologyDiabetes Endocrine Oncology Pituitary and adrenal diseases Bone & mineral metabolism Grazie per l’attenzione Male infertility Thyroid disease

28 © Azienda Ospedaliero-Universitaria Santa Maria della Misericordia di Udine

29 © Azienda Ospedaliero-Universitaria Santa Maria della Misericordia di Udine

30 Le evidenze storiche National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study Group (NTCCSG) Registry (1998): Riduzione del rischio di recidiva negli stadi TNM 3-4 per TSH a valori estremamente soppressi Effetto di soppressione del TSH in pazienti ad alto rischio non più significativo se, nell’analisi multivariata, si considera la terapia con 131I Nessun vantaggio della terapia soppressiva nel basso rischio