AEROSOLS 1950 Nascita di questa forma di dosaggio 3M Pharmaceuticals Soluzione di epinefrina cloridrato in acqua/etanolo + CFC Diclorodifluorometano (propellente 12) e diclorotetrafluoroetano (propellente 114) Piccole bottiglie di vetro rivestite in plastica o contenitori di acciaio (30ml) Valvola erogatrice con adattatore orale METERED – DOSE INHALERS

FDA ed EPA nel 1990 definirono i CFC prodotti non essenziali e li proibirono quando non assolutamente indispensabili I prodotti farmaceutici per uso topico furono riformulati usando propellenti alternativi accettabili Sono definiti aerosols quei prodotti che dipendono dalla potenza di un gas compresso o liquefatto per espellere il contenuto dal contenitore Uso orale, nasale, topico

Vantaggi Conveniente e pratico Nessuna contaminazione Dosi accurate

Orali, nasali, inalatori Alternativi alla via parenterale: Vaccini, antivirali, ormoni Ottima sterilità Rapida entrata in azione Basso dosaggio Dose precisa e sempre disponibile Nessuna interazione chimica con altri farmaci Ottimo per farmaci con profilo farmacocinetico incostante

Aerosols topici Riducono irritazioni locali Nessuno spreco e applicatore da usare Contatto diretto con la mucosa Dose controllata Pulizia e mancanza di contaminazioni

Farmaci per uso orale e nasale devono: Non irritare le vie aeree o la mucosa nasale Essere solubili nei fluidi Efficaci a basse dosi Trasporto passivo Minima attività locale Stabili a pH

IMBALLAGGIO Dipende dal tipo di propellente Imballaggio sotto pressione L’energia del gas liquefatto o compresso deve spingere fuori il contenuto

L’aerosol contiene Componenti volatili: propellente e solvente Non volatili: principio attivo » altri solventi » agenti disperdenti

Prodotto concentrato: –Soluzione –Dispersione –Emulsione –Semisolido Propellente: gas compresso o liquefatto Contenitore Valvola A seconda della natura del prodotto concentrato e del propellente nonchè del tipo di valvola il prodotto dispensato sarà uno spray, una schiuma o un semisolido

Possiamo avere: Una soluzione principio attivo-propellente La necessità di utilizzare un cosolvente Un solido insolubile formulato con un agente emulsionante o un tensioattivo Due compartimenti separati per formulazione e propellente

Sistemi di gas liquefatti Sistemi che a temperatura ambiente e pressione atmosferica esistono come gas o vapore, ma che sono liquefatti a relativamente bassa pressione ed a temperatura prossima a quella ambiente. CFC liquefano a psi (1-5.5 atm)

Gas Compressi Posti in contenitori sotto pressione (es. Azoto, Ossido Nitroso, Diossido di Carbonio) a 90 psi (6.2 atm)

Imballaggi con Barriera Barriera interna che separa I due compartimenti Permette di utilizzare propellenti accettabili da un punto di vista ambientale Il propellente serve per spingere fuori il contenuto Spray, schiume, semisolidi

PROPELLENTE Costituisce il “cuore” dell’aerosol Idrocarburi alogenati derivanti da metano ed etano -Non tossici -Inerti -Non infiammabili -Non polari -MA DANNOSI PER L’OZONO

CLOROFLUOROCARBURI Nomenclatura 3 cifre: il primo a destra è il numero di atomi di fluoro il secondo è uno più del numero di atomi di idrogeno il terzo è il numero di atomi di carbonio meno uno Il numero di atomi di cloro è otteuto sottraendo dal numero totale di atomi richiesti per saturare il composto la somma dei fluori e degli idrogeni. Per gli isomeri si aggiunge una lettera a, b, c… in ordine decrescente di simmetria.

Punti di ebollizione dei CFC: 24°C per il propellente °C per il propellente 12 Pressione di vapore è ottenuta dalla legge di Raoult P a = n a P° a n a + n b La pressione totale sarà la somma delle pressioni parziali dei componenti Hanno densità maggiore dell’acqua Sono inerti ma possono perdere HCl in presenza di acqua

IDROCARBURI Sono indicati con la loro pressione di vapore Vantaggi: migliore impatto ambientale basso costo Svantaggi: infiammabili ed esplosivi Non tossici e non reattivi

Usandoli in miscela è possibile modulare la pressione di vapore, la densità e l’infiammabilità.

Altri CFC Possono non contenere cloro ed avere più atomi di idrogeno. Si decompongono rapidamente nell’atmosfera e non distruggono l’ozono. Dovrebbero essere comunque eliminati nella seconda decade del 21° secolo

VALVOLE Sono presenti piccoli orifizi, che sono in comunicazione con una camera che permette l’espansione del prodotto e la dispersione in particelle. Adattabili a tutti gli areosol orali e nasali. Rilasciano quantità costanti di formulazione.

Parte fondamentale di questi due dispositivi è la metering chamber la cui misura può variare da 25 a 150  l.

FORMULAZIONI Soluzioni Se il principio attivo non è solubile nel propellente è necessario un solvente Per problemi di tossicità il migliore è l’etanolo. Si possono usare glicol, acetato di etile, acetone… Aerosol orali e nasali: 99.5% è propellente Topici: 50-90% di propellente.

Maggiore è la quantità di propellente più alto è il grado di dispersione e più fine è lo spray.

Quando la valvola è premuta, una miscela di ingredienti della formulazione e propellente è immessa nell’atmosfera. Nel momento in cui il propellente va a contatto con l’aria “calda” vaporizza disperdendo gli ingredienti come fini particelle. A seconda della grandezza delle particelle esse rimarranno in aria per periodi diversi: Diametro di 5-10  m inalatori  m topici N.B. La pressione rimane costante nel contenitore se si utilizza un CFC Negli areosol a gas compresso la pressione diminuirà durante l’uso.

Si devono considerare: Effetto del solvente e propellente su stabilità e solubilità del pa Grandezza di particelle e goccioline Effetto irritante degli additivi Irritabilità esofagea Agenti solubilizzanti che devono essere facilmente metabolizzati e non possedere capacità occlusive della mucosa polmonare

SOSPENSIONI Per sostanze insolubili o quando non è possibile utilizzare un cosolvente Ottimi per aerosol di antiasmatici, steroidi, antibiotici.. Possibile agglomerazione con aumento della grandezza delle particelle ed intasamento della valvola

Fattori importanti: Contenuto di umidità (< ppm) Grandezza delle particelle orale: 1-5  m topico:  m Solubilità degli ingredienti attivi

Importante la solubilità nei fluidi Problemi legati al polimorfismo dei farmaci Agenti disperdenti e tensioattivi devono essere: -Non tossici -Biodegradabili -Non irritanti -Per uso orale: polisorbato e derivati delle lecitine -Per uso topico: isopropil miristato

EMULSIONI Ingredienti attivi Veicolo acquoso e non acquoso Tensioattivo Propellente Si può ottenere una schiuma stabile o a rapida rottura 7-10% propellente 90-93% di emulsione

Se il propellente è presente nella fase interna si ottiene una schiuma di varia consistenza Se il propellente è nella fase esterna si ottiene uno spray Nella schiuma l’area del prodotto erogato è costante Schiume stabili si ottengono quando I tensioattivi impiegati sono poco solubili in entrambe le fasi. I tensioattivi si dispongono all’interfaccia tra propellente e fase acquosa formando un film chiamato “lamella”. Le caratteristiche della lamella influenzano la struttura della schiuma. In generale nella lamella si può avere; 1 solo tensioattivo una miscela di tensioattivi una miscela di tensioattivi ed agenti addizionali associato o adsorbiti sul tensioattivo

REGOLA GENERALE: Lamelle spesse e strettamente stratificate producono schiume strutturate Si usano come tensioattivi acidi grassi saponificati con trietanolammina Altri ingredienti: Profumi e sostanze che impartiscono sofficità o bagnabilità o morbidezza La formulazione è pressurizzata con propellente formando la fase interna dell’emulsione. Dopo l’erogazione il propellente, parzialmente emulsionato nel concentrato vaporizza e forma una schiuma rigida. Come detto si usano tensioattivi anionici e stanno prendendo piede i non-ionici, più compatibili.

SEMISOLIDI Il propellente più usato e l’azoto così come miscele di ossido nitroso e diossido di carbonio. N.B. Il diossido di carbonio può reagire con la formulazione

AEROSOL ORALI Sublinquali Si usano per somministrare nitroglicerina Soluzioni di p.a. con o senza cosolvente in una miscela di propellenti CFC (propellente 12/11, 12/114 o miscele dei 3) Il prodotto è emesso attraverso una valvola dosatrice direttamente sotto la lingua dove viene rapidamente assorbito. Le preparatzioni sono di solito dispensate come spray bagnato e producono particelle relativamente grandi. Schiume edibili per calcio, vitamine, antiacido…Il p.a. è dissolto o sospeso in olio vegetale ed emulsionato con gliceril monostearato. Propellenti: azoto, ossido nitroso, diossido di carbonio, idrocarburi. OTTIME PER BAMBINI ED ANZIANI

AEROSOL INALATORI Soluzioni o sospensioni. Contenitori in alluminio o vetro rivestito (15-30 ml)con valvola dosatrice (35-75  l/dose). Propellenti: 12/11, 12/114, 12/114/11 Profili di deposizione del farmaco in termini di quantità e profondità di penetrazione sono fondamentali per valutare la biofarmaceutica dei p.a. Fattori che influenzano la deposizione: -Formulazione -Valvola ed adattatore -Status del sistema respiratorio

FORMULAZIONE: Forma e grandezza delle particelle: diametro di  m. Tipo e concentrazione dell’agente superficialmenete attivo Pressione di vapore dei propellenti PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE: Solubilità nei lipidi Velocità di assorbimento polmonare Caratteristiche di fluidi polmonari I farmaci che hanno elevata velocità di dissoluzione producono un rapido inizio di azione, intenso e breve. Agenti terapeutici poco solubili possono provocare irritazione e spasmi bronchiali.

AEROSOL NASALI Costituisce la più promettente area di sviluppo degli areosol Già in commercio: Antiinfiammatori Insulina ed altre proteine e peptidi

Sviluppi futuri -Terapia polmonare e respiratoria -Farmaci poco assorbiti per viaorale e parenterale -Conoscenze maggiori di biofarmaceutica -Progressi tecnologici -Accettabilità -Nuovi sistemi di rilascio -Termine copertura brevettuale di alcuni MDI.