Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino: Attualità Terapeutiche Luca Benazzato U.O.C. Gastroenterologia

Appropriato utilizzo terapia tradizionale Nuove terapie

Terapia 5-ASA Antibiotici Steroidi (convenzionali/nuovi) Immunosuppressori Immunomodulatori

Fattori che influenzano la scelta terapeutica Estensione di malattia Attività di malattia

Effetto farmacologico effetti collaterali Remissione post chirurgica Pregressa risposta alla terapia? Presenza di manifestazioni extraintestinali Complicanze Scelta condivisa!

Farmaci a base di 5-ASA Formulazioni orali Formulazioni rettali

 5-ASA delayed release in Eudragit L resin - dissolution at pH 6  5-ASA delayed release in Eudragit S resin dissolution at pH 7  5-ASA plus benzoic acid derivate (balsalazide) cleavage by bacteria  5-ASA plus 5-ASA (olsalazine) cleavage by bacteria  5-ASA plus ethylcellulose slowly delayed 5-ASA FORMULATIONS

5-ASA: induzione della remissione AJG 2012

5-ASA: prevenzione delle recidive AJG 2012

MMx 5-ASA rivestito da eudragit S e resina idro e lipofilica Dissoluzione a pH >7 Riascio all’ileo terminale/cieco Rilacio graduale nel colon Unica somministrazione mattutina

Clin Pharmac 2012

5-ASA p.o. nella MC lieve vantaggio terapeutico vs placebo in trial controllati Prantera, Ital J Gastroenterol Hepatol Wellman 1988 IMSG 1990 Prantera 1992 Gendre 1993 deFranchis 1994 Aber 1994 McLeod 1995 %

5-ASA e mantenimento della remissione 293 CD Time (days) p=0.055 Placebo Pentasa Feagan, Eur J Surg 1998

5-ASA nella prevenzione della recidiva post chirurgica ODDS RATIO (95% CI) Cottone, Aliment Pharmacol Ther Caprilli Mc Leod 1995 Brignola 1995 Sutherland 1997 Lochs 2000 Overall p= Favors placebo Favors therapy

Antibiotici per MC attiva 41 pts con MC attiva Cipro 500 mg x 2 + Metro 250 mg x 4 Metilprednisolone 1 mg/kg/die 12 settimane di trattamento Prantera, Am J Gastroenterol 1996

Antibiotici e RCU Rahimi, DDS 2007

STEROIDI FIRST CHOICE TREATMENT IN CROHN’S DISEASE and ULCERATIVE COLITIS SINCE 1955 (Truelove)FIRST CHOICE TREATMENT IN CROHN’S DISEASE and ULCERATIVE COLITIS SINCE 1955 (Truelove)

Indicazioni al trattamento steroideo CU o MC in fase di attività moderato-severa Metilprednisolone mg/kg/die Tapering della posologia in 17 settimane (~ 5 mg/settimana)

Gli steroidi nel trattamento della malattia di Crohn Remissione Parziale Nessuna risposta Risposta prolungata Steroido dipendente Chirurgia Risultato “positivo” Risultato “negativo” Faubion WA et al. Gastroenterology

Immunosoppressori Azatioprina/6-MP Azatioprina – mg/kg/die –Risposta “lenta” –Rischio leucopenia e pancreatite  monitoraggio emocromo e amilasi ogni 10 giorni i primi 2 mesi di terapia

AZA/6-MP IN CD ATTIVA: META-ANALISI (9 randomized placebo-controlled studies) Pearson, Annals of Internal Medicine Rhodes 1971 Klein 1974 Candy 1994 NCCDS 1979 Ewe 1993 Present 1980 Willoughby 1971 COMMON ODDS RATIO Favors therapyFavors placebo

AZA/6-MP IN CD IN REMISSIONE: META-ANALISIS Pearson, Annals of Internal Medicine 1995

% Outcome dopo trattamento con AZA in 424 pts trattati per almeno 6 mesi Fraser, Gut 2002

Nuove terapie: Immunomodulatori

Infiammazione cronica Pro-inflammatory Anti-inflammatory TNF-  IL-1  IL-8 IL-12 IFN-  TGF-  IL-10 TNF-α sol rec TNF-α sol rec IL-4/13

Infliximab (Remicade) –Anticorpo chimerico monoclonale –Dosaggio di 5 mg/kg e.v. –Induzione a 0, 2 e 6 settimane, poi ogni 2 mesi –Somministrazione ospedaliera Adalimumab (Humira) –Anticorpo totalmente umanizzato –Induzione 160/80 mg s.c., poi 40 mg s.c. a settimane alterne –Somministrazione domiciliare (piano terapeutico)

TIME OF RESPONSE Targan, NEJM 1997 Settimane Infliximab: Efficacia

Infliximab e RCU attiva Risposta clinica Rutgeerts P, et al. N Engl J Med. 2005;353: ACT 1

Lesioni endoscopiche gravi

Infliximab: risultati endoscopici Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005;353:

Adalimumab e RCU

Screening pre-terapia anti-TNF Marcatori HBV e HCV Anticorpi anti varicella-Zoster (anamnesi negativa o dubbia) Quantiferon/Mantoux Anamnesi per TBC e malattie neoplastiche

I costi!!!! Infliximab-1 anno di terapia: euro Adalimumab: euro “risparmio” di: –Ricoveri –Chirurgia

Crohn’s DiseaseUlcerative Colitis %

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