XXV Riunione Nazionale MITO “Innovation in Gynecologic Cancer: optimal therapy, quality of life, precision medicine” MITO 7, MITO CERV-2, MITO 16: Stato dei campioni

MITO 7 Primary endpoint: PFS & QoL Secondary endpoints: OS, RR, Toxicity Carboplatin AUC 6 d1 q 21 Paclitaxel 175 mg/mq d1 q 21 Carboplatin AUC 2 dd q 21 Paclitaxel 60 mg/mq dd q 21 Three-weekly Carboplatin + Paclitaxel Weekly Carboplatin + Paclitaxel

Emendamento 3 Approvato dal Comitato Etico Coordinatore nel Dicembre 2012 Aggiunge un sottostudio biologico su campioni di tessuto Prevede uno specifico consenso informato per l’uso dei campioni tumorali

Cosa Raccogliamo … Da raccogliere: –due blocchetti paraffinati (ciascuno con un vetrino EO rappresentativo) rispettivamente di tumore primitivo e metastasi, dalla chirurgia basale –Un blocchetto paraffinato (sempre con un vetrino EO rappresentativo) dalla chirurgia alla progressione, qualora effettuata

Fact & Figures Centri potenzialmente coinvolti 43 Centri che hanno ricevuto l’emendamento in formato cartaceo 23 Parere Favorevole 16 Parere Negativo 3 Sospeso 4 Centri che hanno ricevuto l’emendamento in formato elettronico 20 Parere Favorevole 3 Non recepito 17 Pazienti potenzialmente coinvolte 412 Campioni Raccolti 166 (40,3%)

MITO 7 D. Califano Pazienti con blocchetti raccolti163 Pazienti in revisione (ongoing)86 (2 agobiopsie) Pazienti revisionate77 Assenza di tumore2 IHC su sezione (non utilizzabile per RNA, ne TMA)3 Conservati in Buoin (non utilizzabili per RNA)14 Come da protocollo58

Cosa abbiamo previsto ObiettivoBiomarcatori 1. Valutazione di biomarcatori predittivi della risposta o della resistenza al trattamento a.TRAP-1, Grp78/Bip, Chop (Università Federico II – Napoli; Università di Foggia) b.Espressione di un pannello di 15 geni selezionati mediante shRNA (CRO Aviano) c.Farmacogenomica (CRO – Aviano) d.CDKs, survivina, p-57 (INT - Napoli) e.c-FLIP, p53, cav1, LC3, p62, Lamp1 (INT - Milano) f.β-tubulina Classe III, β-tubulina Classe V, PIM-1,NEK-6 e proteina Tau (Università Cattolica – Roma/Campobasso) g.Metilazione BRCA e TGFBI (IRE – Roma) 2. Valutazione dell’attività antiangiogenica del paclitaxel settimanale a.Ephrins, HOXB3, HOXD3 (INT – Napoli) b.VEGFR1, 2 e 3, CD31 (Università Cattolica – Roma/Campobasso)

MITO CERV-2 RANDOM Carbo AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/mq q 21 Primary endpoint: Event-free survival (EFS, 89 events needed) Carbo AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/mq + Cetuximab 400 mg/m² one week before starting carboplatin and paclitaxel then 250 mg/m² day 1, weekly Chemotherapy is given for a maximum of 6 cycles Cetuximab will be continued until disease progression or unacceptable toxicity

Emendamento 1 Approvato dal CEI coordinatore nell’Aprile 2014 e approvato ad oggi dai CEI di tutti i centri partecipanti Aggiunge un sottostudio biologico su campioni di tessuto Prevede uno specifico consenso informato per l’analisi proposta che si aggiunge al consenso basale già chiesto per l’uso del tessuto

Studio biologico ObiettivoBiomarcatori Esplorare il valore predittivo o prognostico di ciascun biomarcatore o appropriata combinazione di biomarcatori KRAS, EGFR, BRAF, PIK3CA, AKT1, ERBB2, PTEN, NRAS, STK11, MEK1, ALK, DDR2, CTNNB1, MET, TP53, SMAD4, FBXW7, FGFR3, NOTCH1, ERBB4, FGFR1, FGFR2. Materiale richiesto: un blocchetto paraffinato di tumore primitivo o metastasi da chirurgia basale o biopsia diagnostica Laboratorio centralizzato: Istituto Nazionale Tumori di Napoli Analisi: Next-Generation-Sequencing (NGS) basato su tecnologia Ion AmpliSeq™

Stato della raccolta CentroPazienti arruolateCampioni raccolti INT - Napoli3613 Policlinico Univeristario Gemelli - Roma220 INT - Milano137 IRST - Meldola109 IOV - Padova62 AOU Policlinico Federico II - Napoli40 AO S. Maria della Misericordia - Perugia32 AO S. Maria della Misericordia - Udine32 AOU Policlinico - Modena30 Università Magna Grecia - Catanzaro21 AO Sen. A. Perrino - Brindisi20 Università Cattolica - Campobasso20 Istituto Regina Elena - Roma10 IRCCS - Candiolo10 Totale 10836

MITO 16/MANGO OV2 (a) Phase IV trial Ovarian Ca Stage IIIB-IV (FIGO) ECOG 0-2 Availability of samples for translational res. No Beva contraindications No previous treatments Bevacizumab* 15mg/kg Paclitaxel 175mg/m2 Carboplatin AUC 5 q3wks If not PD Bevacizumab* 15 mg/Kg q 3wks 6 cycles 22 cycles Design

Cosa Raccogliamo Paraffin Embedded Blocks of the primary and/or metastasis will be collected for each patient (mandatory). un blocchetto di tessuto tumorale in paraffina relativo al primitivo, alla metastasi o ad entrambi un vetrino Ematossilina/Eosina per ogni blocchetto rappresentativo del tumore (OPZIONALE) il referto patologico completo da cui si evince l’identificativo di ogni blocchetto inviato (codice) e la sua corrispondenza al primitivo o alla metastasi

MITO 16A Pazienti con blocchetti raccolti372 Pazienti in revisione (ongoing)115 Pazienti revisionate257 Assenza di tumore11 Materiale Esiguo38 Ritiro del consenso3 Diagnosi Errata (Primitività intestinale)1 Inviati solo vetrini4 Resi prima del taglio4 mancanza di CRF1 (paz 215 del centro 47 Unina) Da spedire15 (Gemelli)

Passi futuri… Completamento della raccolta dei campioni Controllo dati CRF raccolta campioni Definizione progetto traslazionale alla luce delle nuove conoscenze (S.Pignata) Revisione dei campioni e processamento (S. Losito)