La teoria dell’educazione e della selezione clonale: Nell’organismo non esistono tanti cloni di linfociti diversi, quelli presenti si “adattano” al patogeno incontrato di volta in volta, diventando specifici per esso. Da vari decenni, grazie a numerose prove sperimentali, si è visto che tale teoria è del tutto infondata. TEORIA DELLA SELEZIONE CLONALE (Jerne, 1955) Quando il patogeno viene a contatto col sistema immunitario, seleziona il clone di linfociti specifico per esso e già preformato all’interno del repertorio. Vi è un numero elevato di cloni linfocitari ognuno dei quali deriva da un singolo precursore ed è in grado di legare un singolo detrminante.

Il sistema immunitario come organo di senso: Il sistema immunitario è un sistema cognitivo che permette all’organismo di interagire con l’esterno. Vi sono diversi meccanismi che ci permettono di riconoscere le forme degli oggetti e delle molecole: gli oggetti vengono riconosciuti dagli organi di senso, le molecole invece (virali, batteriche, ecc.) dal sistema immunitario. La sopravvivenza dell’organismo dipende dall’abilità di saper riconoscere e processare una complessa varietà di stimoli interni ed esterni: il sistema neuroendocrino e il sistema immunitario sono responsabili delle omeostasi dell’organismo. I suddetti sistemi, molto probabilmente hanno una origine comune e si sono evoluti insieme integrandosi reciprocamente.

Ontogenesi delle cellule del sistema immunitario: Come tutte le cellule del sangue, le cellule del sistema immunitario derivano da un precursore comune a livello del midollo osseo

Componenti del sistema immunitario: Midollo osseo: da esso originano due linee, una che dà origine agli eritrociti (che non sono argomento di questo corso) e una che dà origine ai leucociti. Da un progenitore mieloide comune prendono origine tutte le cellule dell’immunità innata: granulociti (neutrofili, basofili ed eosinofili) e monociti/macrofagi (i macrofagi derivano dai monociti e colonizzano i tessuti). Da un progenitore linfoide prendono origine invece i linfociti T e B. Queste sono le cellule responsabili della risposta immunitaria specifica.

I tessuti linfoidi: Le cellule coinvolte nelle risposte immunitarie sono organizzate in tessuti e organi per rispondere agli agenti esterni nel modo più rapido ed efficiente possibile. Il loro insieme prende il nome di TESSUTO LINFOIDE.

I tessuti linfoidi (continua): Il sistema linfoide è costituito da linfociti, cellule accessorie (macrofagi e APC) e, in alcuni tessuti, da cellule epiteliali. E’ strutturato in organi ben definiti e capsulati o in un tessuto linfoide diffuso.

I tessuti linfoidi (continua): I più importanti organi dei tessuti linfoidi vengono classificati in: Primari (centrali o generativi) Secondari (periferici)

I tessuti linfoidi (continua): In estrema sintesi: I linfociti vengono prodotti negli organi linfoidi primari (in cui iniziano ad esprimere i recettori per l’antigene e subiscono la maturazione fenotipica e funzionale) I linfociti sono attivi all’interno degli organi e tessuti linfoidi secondari (dove iniziano e si sviluppano le risposte dei linfociti nei confronti degli antigeni estranei)

Gli organi linfoidi primari: Gli organi linfoidi primari rappresentano la sede principale dell’ontogenesi linfocitaria; in tali siti i linfociti si differenziano dalle cellule staminali linfoidi, proliferano ed evolvono in cellule mature funzionali. Nei mammiferi, le cellule T maturano nel timo, mentre le cellule B maturano nel fegato fetale e nel midollo osseo. Gli uccelli invece possiedono un organo particolare destinato alla generazione e maturazione delle cellule B, vale a dire la borsa di Fabrizio.

Gli organi linfoidi primari: TIMO Il timo è il sito di maturazione dei linfociti T. Nei mammiferi il timo è un organo bilobato situato al di sopra del cuore nella cavità toracica. Ciascun lobo è organizzato in lobuli separati tra loro da tessuto connettivo. Ogni lobulo può essere diviso in una zona corticale esterna e una midollare interna.

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua) Il processo maturativo dei linfociti T dipende dalla interazione dei linfociti T immaturi (timociti) con le cellule epiteliali e stromali del timo. Il microambiente timico è di diversa derivazione: Nella corticale ci sono cellule di derivazione chitodermica Nella midollare ci sono cellule di derivazione endodermica

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua) Nella corticale sono presenti timociti immaturi e macrofagi Nella midollare sono presenti timociti maturi, cellule dendritiche (importanti perché presentano gli antigeni), corpuscoli di Hassal

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua) A livello della midollare sono presenti invece timociti in fase più avanzata di maturazione Esiste quindi un gradiente di differenziazione (o maturazione) tra corticale e midollare

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua)

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua) Il microambiente timico presenta due funzioni: Funzione di tipo endocrino: produzione di fattori di crescita in grado di attrarre i pre-timociti, trasformarli in timociti e farli proliferare e maturare Funzione di tipo selettivo: i linfociti, una volta arrivati a livello sub-capsulare, vanno incontro a proliferazione. Le cellule epiteliali della corticale (nurse cells) sono responsabili solo a condizione di avere una discreta affinità di interazione con essi.

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua) Cellule presenti nei lobuli timici: 3 tipi di cellule epiteliali classificabili in base alla struttura, distribuzione, funzione e fenotipo Cellule nutrici epiteliali: localizzate nella corteccia esterna Cellule epiteliali corticali: formano una rete epiteliale Cellule epiteliali midollari: sono organizzate prevalentemente in grappoli

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua) A livello della giunzione cortico midollare di ogni lobulo sono presenti cellule dendritiche interdigitate (IDC) e macrofagi. Le suddette cellule hanno un ruolo importante per lo sviluppo e la selezione delle cellule T.

Gli organi linfoidi primari: TIMO (continua) Nei mammiferi il timo regredisce con l’età. Nell’uomo l’atrofia inizia nel periodo della pubertà e continua per tutta la vita. La zona corticale scompare completamente e ciò è dovuto alla particolare sensibilità dei timociti agli ormoni corticosteroidei. Pertanto in tutte le situazioni in cui si verifica un picco di tali ormoni (gravidanze, stress, ecc.) si verifica un accelerazione dei processi involutivi. La zona midollare tende a non scomparire completamente e assicura pertanto una ridotta maturazione di linfociti T anche in età adulta.

Gli organi linfoidi primari: MIDOLLO (continua) I mammiferi non posseggono un organo distinto specifico per la linfopoiesi delle cellule B. Studi recenti (2003) hanno dimostrato che le cellule B sono presenti anche nel tessuto omentale dei feti murini e umani.

Gli organi linfoidi primari: MIDOLLO (continua) A livello del midollo osseo, le cellule B maturano in ristretta associazione con le cellule reticolari stromali. La maggior parte delle cellule B (>75%) che matura nel midollo osseo non raggiunge il circolo generale ma va incontro a un processo di morte programmata o apoptosi.

Gli organi linfoidi primari: MIDOLLO (continua) Durante l’ontogenesi delle cellule B si verifica una serie di riarrangiamenti genici e di modificazioni fenotipiche delle immunoglobuline. Le cellule B una volta mature migrano dal midollo ed adempiono le proprie funzioni nei tessuti linfoidi secondari.