La Dislipidemia nella Sindrome Metabolica Francesco ANGELICO IV Divisione di Clinica Medica Università La Sapienza

The Metabolic Syndrome Clinical Manifestations Central obesity, glucose intolerance, atherosclerosis, hypertension, polycystic ovary syndrome Lipid: High TG Low HDL-C Small, dense LDL particles Carbohydrate: Insulin resistance Hyperinsulinemia Fibrinolysis: Increased PAI-1 Biochemical Abnormalities Iperglycemia Insulin Resistance

The Metabolic Syndrome Clustering of CV risk factors, originally included: –insulin resistance –hyperinsulinaemia & dyslipidaemia –essential hypertension –central obesity –glucose intolerance (or type 2 diabetes)

The Metabolic syndrome Hypertension Obesity Hyperinsulinemia Diabetes Hypertriglyceridemia Small, dense LDL Low HDL Hypercoagulability Insulin resistance Atherosclerosis Endothelial dysfunction

The “Metabolic Syndrome” Risk FactorDefining Level Abdominal Obesity Male Waist> 102 cm (40 in) Female Waist> 88 cm (35 in) Triglycerides> 150 mg/dl HDL-c Men< 40 mg/dl Women< 50 mg/dl Blood pressure> 130/85 mm Hg Fasting glucose> Clinical Identification (3 or more present )

La Dislipidemia Metabolica Una dislipidemia molto aterogenica in soggetti obesi e sedentari con “normali” livelli di colesterolo LDL. La sindrome metabolica può rappresentare una via alternativa verso l’arteriosclerosi, nella quale la malattia può svilupparsi in assenza di una condizione di ipercolesterolemia.

La Dislipidemia metabolica I tre componenti maggiori sono: L’aumento delle lipoproteine ricche in trigliceridi a digiuno e nella fase postprandiale La diminuzione del colesterolo HDL L’aumento delle lipoproteine LDL piccole e dense

La Dislipidemia Metabolica La Triade Lipidica Trigliceridi elevati Basso colesterolo HDL LDL piccole e dense

Trigliceridi elevati La ridotta clearance dei trigliceridi e la diminuita produzione delle HDL sono in gran parte dovute ad una deficienza relativa di lipoprotein lipasi (LPL), enzima insulino sensibile. L’alterazione lipoproteica principale presente nella sindrome metabolica è l’ aumentata concentrazione a digiuno e dopo pranzo di trigliceridi ricchi in esteri di colesterolo.

La Dislipidemia Metabolica La Triade Lipidica Trigliceridi elevati Basso colesterolo HDL LDL piccole e dense

La Dislipidemia Metabolica La Triade Lipidica Trigliceridi elevati Basso colesterolo HDL LDL piccole e dense

LDL e Sindrome Metabolica L’ aumento delle LDL non si considera generalmente una componente integrale della sindrome metabolica. Le LDL sono I principali fattori causali dell’arteriosclerosi, mentre gli altri fattori di rischio presenti nella sindrome metabolica sono dei fattori aggravanti. Le relazioni fra I livelli di LDL e l’insulino resistenza non sono ancora ben note. Numerosi altri fattori condizionano I livelli di LDL. Tuttavia, quando vi è un aumento dell’apporto di grassi al fegato, la produzione di lipoproteine aumenta e ciò in qualche modo contribuisce all’aumento dei livelli di LDL.

Small-dense LDL and apo B Non vi sono metodi diretti per la determinazione delle LDL piccole e dense. La loro presenza spiega molti casi di infarto miocardico in soggetti con bassa colesterolemia. Si potrebbero identificare molti più soggetti con LDL piccole e dense se,al posto della colesterolemia, si misurasse il livello sierico dell’apo B.

La Dislipidemia Metabolica Una quarta alterazione accompagna frequentemente la triade lipidica. Essa è l’aumento dell’apolipoproteina B. L’Apo B è la principale apoproteina delle LDL e delle lipoproteine ricche in trigliceridi (VLDL e IDL). L’Apo B è il singolo migliore indicatore della presenza di una dislipidemia aterogena.

Dyslipidemia in the Metabolic Syndrome Triglyceride rich lipoproteinsHDL increased levels low levels post-prandial lipaemia altered composition altered composition LDLApolipoproteins small, dense increased apoB altered composition increase apoC-III:C-II atherogenic reduced apoA-1

Resistenza insulinica e Dislipidemia I meccanismi che legano la resistenza insulinica alla dislipidemia metabolica non sono completamente conosciuti.

Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells Liver Insulin IR X  FFA

Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells Liver Insulin IR X  TG  Apo B  VLDL VLDL  FFA

Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells Liver Kidney Insulin IR X (CETP) CE  TG  Apo B  VLDL HDL TG Apo A-1  FFA

Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells Liver Kidney Insulin IR X (CETP) CE  TG  Apo B  VLDL (CETP)  VLDL HDL (lipoprotein or hepatic lipase) SD LDL LDL TG Apo A-1 TGCE  FFA

Triade Lipidica e Aterosclerosi Ogni singolo componente della dislipidemia metabolica sembra promuovere l’aterosclerosi in modo indipendente. L’aumento dei trigliceridi indica la presenza di lipoproteine intermedie che vengono considerate aterogene quanto le LDL. Le LDL piccole penetrano nella parete arteriosa più facilmente di quelle più grandi e sono pertanto più aterogene. I bassi livelli di HDL promuovono l’aterosclerosi ritardando il trasporto inverso del colesterolo dalla parete arteriosa.

Terapia della Dislipidemia Metabolica L’approccio clinico alla terapia del paziente con la dislipidemia metabolica richiede una ampia strategia che includa la correzione della triade lipidica e il controllo degli altri fattori della sindrome metabolica. La perdita di peso, l’esercizio fisico e gIi altri cambiamenti dello stile di vita possono migliorare la dislipidemia metabolica e così ridurre il rischio cardiovascolare.

The Metabolic Syndrome Therapeutic Lifestyle Changes (TLC) – Diet – Weight loss – Aerobic exercise – Higher total fat ( up to 35% fat) Less carbohydrates especially simple CHO, sweetened foods More monounsaturated fats

Therapeutic Lifestyle Changes Nutrient Composition of TLC Diet Nutrient Recommended Intake Saturated fatLess than 7% of total calories Polyunsaturated fatUp to 10% of total calories Monounsaturated fat Up to 20% of total calories Total fat25–35% of total calories Carbohydrate50–60% of total calories Fiber20–30 grams per day ProteinApproximately 15% of total calories CholesterolLess than 200 mg/day Total calories (energy)Balance energy intake and expenditure to maintain desirable body weight

Terapia della Dislipidemia Metabolica Il trattamento della triade lipidica deve basarsi: 1.sulla correzione dei livelli lipidici alterati 2. sulla correzione delle alterazioni nella composizione delle LDL e HDL.

Trattamento delle Dislipidemia Metabolica Poichè il colesterolo LDL è il principale fattore di rischio per le malattie cardiovascolari, la prima priorità nel trattamento farmacologico della sindrome metabolica è la riduzione dei livelli del colesterolo LDL. La dimostrazione dell’efficacia dei farmaci che abbassano il colesterolo LDL (statine) nei pazienti ad alto rischio ribadisce la necessità di fare della riduzione del colesterolo LDL un punto critico nel trattamento della sindrome metabolica.

Risk Category CHD and CHD risk equivalents Multiple (2+) risk factors Zero to one risk factor LDL Goal (mg/dL) <100 <130 <160 LDL-Cholesterol Goals in the Metabolic Dyslipidemia

Altre forme di aterosclerosi Diabete Fattori di rischio multipli che conferiscono un elevato rischio assoluto per CHD o CVD. Equivalenti di rischio della malattia coronarica (Alto rischio)

Risk Category CHD and CHD risk equivalents Multiple (2+) risk factors Zero to one risk factor LDL Goal (mg/dL) <100 <130 <160 LDL-Cholesterol Goals in the Metabolic Dyslipidemia

Terapia della Dislipidemia Metabolica La prima priorità è quella di abbassare il colesterolo LDL Solo dopo che si è raggiunto questo obiettivo, si può prendere in considerazione la riduzione dei trigliceridi e l’aumento del colesterolo HDL.

Classification of Serum Triglycerides Normal <150 mg/dL Borderline high150–199 mg/dL High200–499 mg/dL Very high  500 mg/dL

Terapia dell’Ipertrigliceridemia L’acido nicotinico è una buona opzione poichè diminuisce I trigliceridi, aumenta il colesterolo HDL e aumenta le dimensioni delle particelle LDL. Il NCEP raccomanda l’impiego dell’acido nicotinico nei soggetti ad alto rischio che presentano la dislipidemia caratteristica della sindrome metabolica. Tuttavia, l’acido nicotinico non è generalmente ben tollerato e vi sono frequenti effetti collaterali quali vasodilatazione cutanea, prurito, disturbi gastrointestinali e iperglicemia.

I Fibrati nella Terapia della Sindrome Metabolica Nella pratica clinica, I fibrati - gemfibrozil e fenofibrato - sono I farmaci preferiti. Il NCEP raccomanda l’impiego dei fibrati: –In monoterapia, quando i pazienti hanno valori accettabili di colesterolo LDL ed è presente la dislipidemia tipica della sindrome metabolica. –In combinazione con le statine, quando il colesterolo LDL è elevato ed è presente la dislipidemia metabolica.

Terapia della Dislipidemia Metabolica Se un paziente presenta trigliceridi elevati e colesterolo LDL “basso”, si può usare un fibrato (gemfibrozil o fenofibrato) come monoterapia. Al contrario, se il colesterolo LDL è elevato, è opportuno prima ridurre il colesterolo LDL con una statina e successivamente valutare se impiegare un secondo farmaco (fibrato).

Conclusione 1 La dislipidemia metabolica è la più frequente forma di dislipidemia secondaria. La dislipidemia metabolica è una delle dislipidemie più aterogene. Può essere definita come una dislipidemia con colesterolo “normale”. La terapia della dislipidemia metabolica deve essere aggressiva. Il primo obiettivo della terapia deve essere la riduzione del colesterolo LDL, nonostante la dislipidemia sia caratterizzata dalla presenza di ipertrigliceridemia e di bassi livelli del colesterolo HDL.

Conclusione 2 L’identificazione della sindrome metabolica e della dislipidemia metabolica quali target della terapia è di grande importanza se si considera la diffusione epidemica del sovrappeso e dell’obesità e la continua riduzione del livello dell’attività fisica. L’aumento della prevalenza della sindrome metabolica può infatti annullare i grandi progressi nella prevenzione cardiovascolare effettuati attraverso il controllo della colesterolemia e degli altri fattori di rischio.