LA RIGENERAZIONE RENALE: DATI di FATTO ed IPOTESI LA RIGENERAZIONE RENALE: DATI di FATTO ed IPOTESI - Nel rene normale umano adulto cellule del mesenchima metanefrico progenitore rimangono come nicchie staminali al polo urinario della capsula di Bowman - Queste cellule nel corso dello sviluppo embrionale rappresentano i progenitori comuni di cellule tubulari e podociti Ronconi, E.et all,2009

IL SISTEMA RENOPOIETICO IL SISTEMA RENOPOIETICO - Le cellule sono caratterizzate dall’espressione dei marcatori di cellule staminali CD133 e CD24 e mostrano proprietà fenotipiche e funzionali tipiche delle cellule staminali - Nella capsula di Bowman esse sono localizzate in stretta contiguità da un lato con le cellule tubulari prossimali dall’altro con i podociti - Da qui l’ipotesi che questi “ progenitori bipotenti” siano in grado di rigenerare sia podociti che cellule tubulari attraverso la loro divisione e migrazione verso il polo vascolare del glomerulo Lazzeri E, et al 2007

Acquisizioni Sperimentali Acquisizioni Sperimentali - In topi con IRA da necrosi tubulare indotta con glicerolo si è osservato aumento dell’espressione della chemokina SDF-1 (Stromal cell-Derived Factor-1) a livello dell’endotelio renale e delle cellule epiteliali circostanti i tubuli danneggiati. - In laboratorio è stata identificata una popolazione di cellule staminali renali, APEMP (Adult Parietal Epithelial Multipotent Progenitors), localizzata nella capsula di Bowman,in grado di indurre recupero strutturale e funzionale nei reni di quei topi. - La chemokina SDF-1 interagendo con il recettore CXCR4 presente sulla superficie di APEMP ne regola il reclutamento e la migrazione. Nell’esperimento bloccando CXCR4 con un pretrattamento con un anticorpo neutralizzante si è inibita completamente l’attività chemiotattica di SDF-1 su APEMP diminuendone il reclutamento nel tessuto danneggiato. Nell’esperimento bloccando CXCR4 con un pretrattamento con un anticorpo neutralizzante si è inibita completamente l’attività chemiotattica di SDF-1 su APEMP diminuendone il reclutamento nel tessuto danneggiato. Simoni S.,2009 Simoni S.,2009

NOTCH SIGNALING - La via della proteina NOTCH si attiva in condizioni patologiche e induce differenziazione cellulare - La down-regulation di NOTCH è essenziale per la sopravvivenza: la sua inibizione protegge i podociti dal danno, ma blocca i processi riparativi. - Da “Notch-regulated balance” tra morte podocitaria e rigenerazione da parte dei progenitori renali dipende la severtà dei disordini glomerulari e rigenerazione da parte dei progenitori renali dipende la severtà dei disordini glomerulari Lasagni L.,et al.,2010

ULTIME DA VCAM1 - La popolazione di progenitori renali in grado di rigenerare cellule epiteliali sia glomerulari che tubulari, oltre ad esprimere sulla superficie CD133 e CD24,può esprimere o meno di CD106 (VCAM1 - Vascular Cell Adhesion Molecule1-):le due sottopopolazioni CD106+ e CD106- hanno localizzazione e caratteristiche diverse - Le cellule CD106+sono localizzate al polo urinario della capsula di Bowman, mostrano elevato grado di proliferazione e si possono differenziare tanto in podocidi che in linee tubulari - Le cellule CD106- sono localizzate nel tubulo prossimale e nel tubulo contorto distale, hanno bassa capacità proliferativa e mostrano solo fenotipo tubulare

… ancora - Entrambe le linee cellulari mostrano maggiore resistenza agli agenti nocivi rispetto ad altre cellule renali differenziate adulte - In topo con necrosi tubulare acuta sperimentale entrambe mostrano capacità di generare nuove cellule tubulari e migliorare la funzione renale, a differenza delle cellule tubulari adulte. - Le cellule CD106- costituiscono la maggior parte dell’epitelio rigenerato; questo suggerisce che rappresentino progenitori tubulo-specifici;mostrano inoltre resistenza agli insulti apoptotici e potenziale rigenerativo nel danno del tessuto tubulare Angelotti M.L.,et al.,2012 Angelotti M.L.,et al.,2012

Unione Europea “Salute” 7° Programma Quadro Progetto triennale che si propone : - di indagare i possibili trattamenti per innescare la rigenerazione del rene, compreso l’uso di cellule staminali dal midollo osseo,cellule staminali renali adulte e staminali renali fetali, nelle lesioni renali acute; - se possa essere riparato il danno renale cronico con farmaci già disponibili e/o da progettare con farmaci già disponibili e/o da progettare Istituto di Ricerca Farmacologica Mario Negri, 2010