Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 1 Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith University of Hawai’i Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Capitolo 7 Alogenuri alchilici e reazioni di sostituzione Prepared by Rabi Ann Musah State University of New York at Albany

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 2 Gli alogenuri alchilici sono molecole organiche contenenti un atomo di alogeno legato ad un carbonio ibridato sp 3. Introduzione agli alogenuri alchilici Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 3 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Ci sono altri tipi di alogenuri organici. Tra questi gli alogenuri vinilici, alogenuri arilici, alogenuri allilici e alogenuri benzilici. Introduzione agli alogenuri alchilici alogenuri vinilici, alogenuri arilici: Alogeno su un C sp2 alogenuri allilici e alogenuri benzilici.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 4 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Nomenclatura IUPAC

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 5 Sono presenti interazioni dipolo-dipolo a causa del legame polare C—X, Proprietà fisiche Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 6 Proprietà fisiche Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 7 L’atomo elettronegativo di alogeno crea un legame C—X polare, rendendo elettron-povero l’atomo di carbonio. Le mappe di potenziale elettrostatico di quattro alogenuri alchilici semplici illustrano questo punto. Proprietà chimiche. Il legame polare carbonio-alogeno Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Gli effetti induttivi sono effetti elettronici che si trasmettono attraverso i legami . In particolare, l’effetto induttivo è lo spostamento di densità elettronica attraverso legami  causata dalle differenze di elettronegatività tra gli atomi. Effetto induttivo elettronattrattore

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 8 Il legame polare carbonio-alogeno Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 9 La nucleofilicità e la basicità sono correlate, ma sono fondamentalmente diverse. La basicità è una misura di quanto prontamente un atomo dona la sua coppia elettronica al protone. Essa è caratterizzata dalla costante di equilibrio K a di una reazione acido-base, che la rende una proprietà termodinamica. La nucleofilicità è invece una misura di quanto prontamente un atomo dona la sua coppia elettronica ad altri atomi. Essa è caratterizzata dalla costante di velocità k, che la rende una proprietà cinetica. Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Nucleofilicità - basicità

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 10 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile In ogni reazione di sostituzione sono sempre presenti tre componenti. Caratteristiche generali della sostituzione nucleofila

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 11 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Il nucleofilo

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 12 Gli alogenuri alchilici e la sostituzione nucleofila

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 13 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Nucleofili carichi negativamente: HO ¯, RO¯, CN¯ etc. Caratteristiche generali della sostituzione nucleofila Nucleofili neutri senza atomi di idrogeno: NR 3 (ammine terziarie) il prodotto di sostituzione reca una carica positiva. I nucleofili Il prodotto di sostituzione reca una carica positiva.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 14 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Nucleofili neutri con atomi di H legati a un O o a un N: H 2 O, ROH (alcoli), NH 3, RNH 2, RNHR (ammine primarie e secondarie): il prodotto iniziale della sostituzione perde rapidamente un protone in una reazione acido-base di Br Ø nsted-Lowry, formando così un prodotto neutro.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 15 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Il gruppo uscente A parità di altre condizioni (struttura della catena R, nucleofilo, solvente), gli iodoalcani RI reagiscono più velocemente dei bromoalcani RBr e dei cloroalcani RCl. Praticamente non si conoscono reazioni di sostituzione nucleofila su fluoroalcani RF.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 16 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile In una sostituzione nucleofila: I meccanismi della sostituzione nucleofila In questo scenario, il meccanismo è composto di un singolo stadio. In questa reazione bimolecolare, la velocità dipende dalla concentrazione di entrambi i reagenti, cioè, la reazione è del secondo ordine. [1] La scissione e la formazione dei legami avvengono nello stesso tempo. Ci possono essere due meccanismi:

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 17 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile In questo scenario, il meccanismo presenta due stadi e si forma un carbocatione come intermedio. Dal momento che il primo stadio è quello cineticamente determinante, la velocità dipende dalla concentrazione solamente di RX; cioè, l’equazione della velocità è del primo ordine. [2] La scissione del legame avviene prima della formazione del nuovo legame.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 18 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Considerare la reazione [1]: I meccanismi della sostituzione nucleofila I dati cinetici mostrano che la velocità della reazione [1] dipende dalla concentrazione di entrambi i reagenti, e questo suggerisce una reazione bimolecolare con un meccanismo a singolo stadio. Questo è un esempio di una meccanismo S N 2 (sostituzione nucleofila bimolecolare).

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 19 I dati cinetici mostrano che la velocità della reazione [2] dipende dalla concentrazione del solo alogenuro alchilico. Questo suggerisce un meccanismo a due stadi, in cui lo stadio cineticamente determinante coinvolge il solo alogenuro alchilico. Questo è un esempio di un meccanismo S N 1 (sostituzione nucleofila monomolecolare). Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile I meccanismi della sostituzione nucleofila Considerare la reazione [2]:

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 20 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile I meccanismi della sostituzione nucleofila Il meccanismo di una reazione S N 2 dovrebbe essere disegnato secondo l’esempio. Notare la notazione della freccia curva che è usata per mostrare lo spostamento degli elettroni.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 21 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile I meccanismi della sostituzione nucleofila Figure 7.8 An energy diagram for the S N 2 reaction:

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 22 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Tutte le reazioni S N 2 procedono con un attacco da retro da parte del nucleofilo, che provoca un’inversione della configurazione ad un centro stereogenico. I meccanismi della sostituzione nucleofila—Stereochimica Figure 7.9 Stereochemistry of the S N 2 reaction

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 23 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile I meccanismi della sostituzione nucleofila—Stereochimica Figure 7.10 Two examples of inversion of configuration in the S N 2 reaction

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 24 I meccanismi della sostituzione nucleofila Gli alogenuri metilici e 1° danno le reazioni S N 2 con facilità. Gli alognuri 2° reagiscono più lentamente. Gli alogenuri 3° non danno reazioni S N 2. Questo ordine di reattività può essere spiegato con effetti sterici. L’ingombro sterico causato dai voluminosi gruppi R rende più difficoltoso l’attacco nucleofilo da retro, rallentando la velocità. Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 25 I meccanismi della sostituzione nucleofila Le mappe di potenziale elettrostatico illustrano gli effetti dell’ingombro sterico attorno al carbonio che porta il gruppo uscente in una serie di alogenui alchilici. Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Figure 7.11 Steric effects in the S N 2 reaction

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 26 I meccanismi della sostituzione nucleofila Maggiore è la E a, più lenta è la velocità di reazione. Pertanto tutti i fattori che aumentano E a diminuiscono la velocità di reazione. Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Figure 7.12 Two energy diagrams depicting the effect of steric hindrance in S N 2 reactions

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 27 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile I meccanismi della sostituzione nucleofila Aumentare il numero di gruppi R sul carbonio recante il gruppo uscente aumenta la congestione sterica nello stato di transizione, diminuendo la velocità della reazione S N 2. La reazione S N 2 è più veloce con alogenuri non ingombrati.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 28 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile I meccanismi della sostituzione nucleofila

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 29 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile I meccanismi della sostituzione nucleofila Il meccanismo di una reazione S N 1 dovrebbe essere disegnato come nell’esempio: Notare il formalismo della freccia curva che è usato per mostrare il movimento degli elettroni. Le caratteristiche chiave del meccanismo S N 1 sono che presenta due stadi, e come intermedi reattivi si formano carbocationi.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 30 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile I meccanismi della sostituzione nucleofila Figure 7.15 An energy diagram for the S N 1 reaction:

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 31 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile I meccanismi della sostituzione nucleofila—Stereochimica Per comprendere la stereochimica della reazione S N 1, dobbiamo esaminare la geometria del carbocatione intermedio.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 32 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile I meccanismi della sostituzione nucleofila La perdita del gruppo uscente nello stadio [1] genera un carbocatione planare che è achirale. Nello stadio [2], l’attacco del nucleofilo può avvenire da entrambi i lati per fornire due prodotti che sono una coppia di enantiomeri. Dal momento che il nucleofilo non ha una direzione privilegiata di attacco, i due enantiomeri sono prodotti in ugual quantità, si forma cioè una miscela racemica. Si dice pertanto che è avvenuta una racemizzazione.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 33 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile I meccanismi della sostituzione nucleofila Figure 7.16 Two examples of racemization in the S N 1 reaction

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 34 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile I meccanismi della sostituzione nucleofila La velocità di una reazione S N 1 è influenzata dal tipo di alogenuro coinvolto. Questo andamento è esattamente opposto a quello osservato nel meccanismo S N 2.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 35 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile I meccanismi della sostituzione nucleofila

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 36 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Stabilità dei carbocationi L’effetto del tipo di alogenuro alchilico sulla velocità di una reazione S N 1 può essere spiegato considerando la stabilità dei carbocationi. I carbocationi sono classificati come primari (1°), secondari (2°), o terziari (3°), a seconda del numero dei gruppi R legati all’atomo di carbonio carico positivamente. Al crescere del numero di gruppi R, la stabilità del carbocatione aumenta.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 37 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Stabilità dei carbocationi L’ordine della stabilità dei carbocationi può essere razionalizzata attraverso gli effetti induttivi e l’iperconiugazione. Gli effetti induttivi sono effetti elettronici che si trasmettono attraverso i legami . In particolare, l’effetto induttivo è lo spostamento di densità elettronica attraverso legami  causata dalle differenze di elettronegatività tra gli atomi. I gruppi alchilici sono gruppi elettron donatori che stabilizzano una carica positiva. Poichè un guppo alchilico ha molti legami , ciascuno contenente densità elettronica, è più polarizzabile di un atomo di idrogeno, e più capace di donare densità elettronica. In generale, maggiore il numero di gruppi alchilici legati ad un carbonio con una carica positiva, maggiore la stabilità del catione.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 38 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Stabilità dei carbocationi Figure 7.17 Electrostatic potential maps for differerent carbocations

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 39 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Stabilità dei carbocationi L’ordine della stabilità dei carbocationi dipende anche dall’iperconiugazione. L’iperconiugazione è la dispersione della carica attraverso la sovrapposizione di un orbitale p vuoto con un legame  adiacente. Questa sovrapposizione (iperconiugazione) delocalizza la carica positiva del carbocatione, disperdendola su un volume maggiore, e questo stabilizza il carbocatione. Esempio: il CH 3 + non può essere stabilizzato per iperconiugazione, mentre il (CH 3 ) 2 CH + sì.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 40 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Predire il possibile meccanismo di una reazione di sostituzione. Quattro fattori sono importanti nel predire se una data reazione possa procedere attraverso un meccanismo S N 1 o S N 2 — Il più importante è la natura dell’alogenuro alchilico.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 41 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Predire il possibile meccanismo di una reazione di sostituzione. La natura del nucleofilo è un altro fattore, oltre alla struttura di R. A parità di R, ad esempio scegliendo un RCl secondario, si ha che: Nucleofili forti (che di solito portano una carica negativa) presenti in alte concentrazioni favoriscono le reazioni S N 2. Nucleofili deboli, come H 2 O e ROH favoriscono le reazioni S N 1 diminuendo la velocità di ogni reazione competitiva S N 2. Confrontiamo i prodotti di sostituzione formati quando un alogenuro 2° A è trattato con il nucleofilo forte HO¯ o con il nucleofilo debole H 2 O. Poichè l’alogenuro 2° può reagire con entrambi i meccanismi, è la forza del nucleofilo a determinare quale meccanismo avrà luogo.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 42 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Predire il possibile meccanismo di una reazione di sostituzione. Il nucleofilo forte favorisce il meccanismo S N 2. Il nucleofilo debole favorisce il meccanismo S N 1.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 43 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile La nucleofilicità è parallela alla basicità in tre casi: 1.Per due nucleofili con lo stesso atomo nucleofilo, più forte è la base più forte è il nucleofilo. La nucleofilicità relativa di HO¯ e CH 3 COO¯, due nucleofili ossigenati, si può determinare paragonando i valori di pK a dei loro acidi coniugati (H 2 O = 15.7, e CH 3 COOH = 4.8). HO¯ è una base più forte e un nucleofilo migliore rispetto a CH 3 COO¯. 2.Un nucleofilo carico negativamente è sempre più forte del suo acido coniugato. HO¯ è una base più forte e nucleofilo migliore rispetto ad H 2 O. 3.Muovendosi da destra a sinistra lungo una riga della tavola periodica, la nucleofilicità aumenta parallelamente all’aumentare della basicità: Scala di nucleofilicità

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 44 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile CN-, CH3- > La nucleofilicità relativa di HO¯ e CH 3 COO¯, due nucleofili ossigenati, si può determinare paragonando i valori di pK a dei loro acidi coniugati (H 2 O = 15.7, e CH 3 COOH = 4.8). HO¯ è una base più forte e un nucleofilo migliore rispetto a CH 3 COO¯. 2.Un nucleofilo carico negativamente è sempre più forte del suo acido coniugato. HO¯ è una base più forte e nucleofilo migliore rispetto ad H 2 O. 3.Muovendosi da destra a sinistra lungo una riga della tavola periodica, la nucleofilicità aumenta parallelamente all’aumentare della basicità: Scala di nucleofilicità

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 45 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile La nucleofilicità non è correlata alla basicità quando l’ingombro sterico diventa importante. L’ingombro sterico causa una diminuzione della reattività per la presenza di gruppi voluminosi attorno al centro di reazione. L’ingombro sterico diminuisce la nucleofilicità ma non la basicità. Il nucleofilo

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 46 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Predire il possibile meccanismo di una reazione di sostituzione. Un miglior gruppo uscente fa aumentare la velocità sia della reazione S N 1 sia di quella S N 2.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 47 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Predire il possibile meccanismo di una reazione di sostituzione. La natura del solvente è il quarto fattore. I solventi polari protici come H 2 O e ROH favoriscono le reazioni S N 1 poichè gli intermedi ionici (sia cationi che anioni) sono stabilizzati per solvatazione. I solventi polari aprotici favoriscono le reazioni S N 2 poichè i nucleofili non sono ben solvatati, e di conseguenza, sono più nucleofili.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 48 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Se si usa il sale NaBr come fonte del nucleofilo Br ¯ in H 2 O, il catione Na + è solvatato dalle interazioni ione-dipolo con le molecole di H 2 O, mentre gli ioni Br ¯ sono solvatati dalle forti interazioni del legame idrogeno. Il nucleofilo

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 49 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Anche i solventi polari aprotici mostrano interazioni dipolo—dipolo, ma, non avendo legami O—H o N—H essi non sono in grado di formare legami idrogeno. Il nucleofilo Figure 7.7 Examples of polar aprotic solvents

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 50 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile I solventi polari aprotici solvatano i cationi attraverso interazioni ione—dipolo. Gli anioni non sono ben solvatati perchè il solvente non può legarli con legame ad idrogeno. Questi anioni sono detti anioni “nudi”. Il nucleofilo

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 51 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Predire il possibile meccanismo di una reazione di sostituzione.

Fondamenti di chimica organica Janice Gorzynski Smith Copyright © 2009 – The McGraw-Hill Companies srl 52 Alogenuri alchilici e sostituzioni nucleofile Alogenuri vinilici e alogenuri arilici. Gli alogenuri vinilici ed arilici non subiscono le reazioni S N 1 o S N 2, perchè l’eterolisi del legame C—X formerebbe un catione vinilico o arilico altamente instabile. Figure 7.22 Vinyl halides and nucleophilic substitution mechanisms