Come fare la diagnosi delle dislipidemie familiari nella pratica clinica Maria Del Ben – Francesco Angelico Dip. Medicina Interna e Specialità Mediche Sapienza Università di Roma

DISLIPIDEMIE Anormalità qualitative e/o quantitative dei lipidi (colesterolo totale, HDL, LDL e trigliceridi)

Terminologia Dislipidemia Iperlipopoteinemia Iperlipidemia

Definizione di dislipidemia Una qualsiasi condizione clinica nella quale sia presente un aumento di colesterolo o di trigliceridi o di entrambi (assoluto o relativo al rischio) o una riduzione del colesterolo HDL, che contribuisce allo sviluppo dell’arteriosclerosi

Sintesi dell’evoluzione del concetto di dislipidemia ’50: misurazione della colesterolemia ’60: misurazione della trigliceridemia 1967: D. Fredrickson descrive le iperlipoproteinemie 1972: La classificazione fenotipica di Fredrickson è adottata dall’OMS 1977: Il Tromso Heart Study dimostra il ruolo protettivo del colesterolo HDL 1985: Goldstein e Brown descrivono l’ipercolesterolemia familiare e il metabolismo esogeno ed endogeno delle lipoproteine ’90: le dislipidemie vengono classificate clinicamente in base all’eziologia (genetiche e secondarie) 2002: Linee guida ATPIII - La dislipidemia è una qualsiasi condizione clinica nella quale sono presenti nel sangue elevate concentrazioni di lipidi (assolute o in relazione al rischio cardiovascolare)

Moderno concetto di dislipidemia Aumento dei lipidi in rapporto al rischio cardiovascolare Malattie del metabolismo lipidico primitive o secondarie

Moderno concetto di dislipidemia Aumento dei lipidi in rapporto al rischio cardiovascolare Malattie del metabolismo lipidico primitive o secondarie

Quali sono i livelli “desiderabili” di colesterolo totale e di colesterolo-LDL in prevenzione primaria e in prevenzione secondaria? Quali sono i livelli desiderabili di trigliceridi e di colesterolo HDL?

Valori desiderabili di Colesterolo totale Livelli Desiderabili <200 mg/dl Livelli Borderline/Elevati 200-240mg/dl >240 mg/dl Ipercolesterolemia

TARGET: Colesterolo LDL La riduzione del colesterolo LDL deve essere il primo obiettivo delle strategie per la prevenzione degli eventi cardiovascolari

COLESTEROLO LDL = COL TOT – COL HDL – (TG/5) Formula di Friedwald COLESTEROLO LDL = COL TOT – COL HDL – (TG/5)

Nuovo approccio all’interpretazione del valore dei lipidi Il livello dei lipidi plasmatici, ed in particolare quello del colesterolo LDL, deve essere valutato ed eventualmente ridotto con dieta e/o farmaci solo nell’ambito della considerazione del rischio cardiovascolare globale

The lower, the better Più basso è il colesterolo-LDL, minore è la probabilità di avere un evento cardiovascolare Più alto è il rischio, maggiore è la necessità di abbassare il colesterolo LDL e di effettuare una terapia più aggressiva

Relazione fra colesterolo LDL e rischio cardiovascolare 1% riduzione del colesterolo LDL = 1% riduzione del rischio 30/40% riduzione del colesterolo-LDL = 30/40% riduzione del rischio

Stratificazione del rischio PREVENZIONE PRIMARIA Soggetti a basso rischio Sindrome metabolica Diabete Dislipidemie genetiche PREVENZIONE SECONDARIA CHD stabile CHD + diabete Sindromi coronariche acute

Target di colesterolo LDL

ATP III - NCEP Trigliceridi Normali <150 mg/dL Borderline 150–199 mg/dL Elevati 200–499 mg/dL Molto elevati 500 mg/dL

ATP III - NCEP Colesterolo HDL Uomini ≥40 mg/dL Donne ≥ 50 mg/dL

Moderno concetto di dislipidemia Aumento dei lipidi in rapporto al rischio cardiovascolare 2. Malattie del metabolismo lipidico primitive o secondarie

L'importanza clinica delle dislipidemie genetiche e secondarie deriva dal fatto che esse possono determinare una condizione di elevato rischio per le patologie cardiovascolari e, in alcuni casi, per la pancreatite acuta

INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DELLE DISLIPIDEMIE GENETICHE E SECONDARIE Definizione del fenotipo lipoproteico (in più occasioni) Colesterolo totale, colesterolo LDL (formula di Friedwald), colesterolo HDL, trigliceridi (apo-B, lipidogramma e classificazione di Fredrickson) 22

Diagnosi di dislipidemia Le dislipidemie vengono classificate fenotipicamente mediante la classificazione di Fredrickson (OMS). 1 fenotipo normale 6 fenotipi patologici

Classificazione di Fredrickson TIPO LIPOPROTEINE COL. TG LDL I Chilom. =↑ ↑↑ =↑ IIa LDL ↑↑ = ↑ IIb LDL+VLDL ↑↑ ↑ ↑ III VLDL ↑ ↑ = IV VLDL =↑ ↑↑ = V VLDL+Chilom. =↑ ↑↑ =

Aspetto del siero Norm IIA I IIB IV V III FENOTIPI

Aspetto del siero Fenotipo Normale o IIA Fenotipo IIB o IV

INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DELLE DISLIPIDEMIE GENETICHE E SECONDARIE Definizione del fenotipo lipoproteico (in più occasioni) Colesterolo totale, colesterolo LDL (formula di Friedwald), colesterolo HDL, trigliceridi (apo-B, lipidogramma e classificazione di Fredrickson) ---------------------------------------------------------------------------- Identificazione delle principali forme secondarie (ad esempio, “la dislipidemia aterogena”: HDL↓, TG↑)

IPERLIPOPROTEINEMIE SECONDARIE Ipertrigliceridemia IRC, diabete, sindrome metabolica, glicogenosi, obesità, lipodistrofia, epatopatie, diuretici, estrogeni, glucocorticoidi, beta bloccanti. Ipercolesterolemia Colestasi, ipotiroidismo, sindr. nefrosica, steroidi anabolizzanti, ciclosporina, progestinici.

DISLIPIDEMIA METABOLICA (Aterogena) VLDL HDL Apo B LDL piccole e dense Nella sindrome metabolica e nel diabete Una dislipidemia molto aterogena in soggetti obesi e sedentari con “normali” livelli di colesterolo LDL

INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DELLE DISLIPIDEMIE GENETICHE E SECONDARIE Definizione del fenotipo lipoproteico (in più occasioni) Colesterolo totale, colesterolo LDL (formula di Friedwald), colesterolo HDL, trigliceridi (apo-B, lipidogramma e classificazione di Fredrickson) Identificazione delle principali forme secondarie (ad esempio, “la dislipidemia aterogena”: HDL↓, TG↑) ------------------------------------------------------------------------------- Esame clinico mirato Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, Presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, ictus, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.), Markers surrogati di ATS (IMT, ABI) 30

Xantoma del tendine di Achille nella ipercolesterolemia familiare eterozigote

Xantomi tendinei nell’ipercolesterolemia familiare

Xantomi eruttivi dell’avambraccio nell’ipertrigliceridemia severa.

INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DELLE DISLIPIDEMIE GENETICHE E SECONDARIE Definizione del fenotipo lipoproteico (in più occasioni) Colesterolo totale, colesterolo LDL (formula di Friedwald), colesterolo HDL, trigliceridi (apo-B, lipidogramma e classificazione di Fredrickson) Identificazione delle principali forme secondarie (ad esempio, “la dislipidemia aterogena”: HDL↓, TG↑) Esame clinico mirato Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, ictus, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.), markers surrogati di ATS (IMT, ABI) ----------------------------------------------------------------- Valutazione dei fattori di rischio non lipidici Età, sesso, ipertensione, fumo, diabete, obesità addominale, familiarità, ecc.) Indagine familiare Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1° grado, Studio della dislipidemia nei familiari affetti (costruzione di alberi) 34

INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DELLE DISLIPIDEMIE GENETICHE E SECONDARIE Definizione del fenotipo lipoproteico (in più occasioni) Colesterolo totale, colesterolo LDL (formula di Friedwald), colesterolo HDL, trigliceridi (apo-B, lipidogramma e classificazione di Fredrickson) Identificazione delle principali forme secondarie (ad esempio, “la dislipidemia aterogena”: HDL↓, TG↑) Esame clinico mirato Ricerca di xantomi (tendinei, piani, eruttivi), xantelasmi, presenza di complicanze dell’arteriosclerosi (pregresso IMA, ictus, aterosclerosi carotidea, vasculopatia periferica ecc.), markers surrogati di ATS (IMT, ABI) Valutazione dei fattori di rischio non lipidici Età, sesso, ipertensione, fumo, diabete, obesità addominale, familiarità, ecc.) Indagine familiare Ricerca di anamnesi positiva per eventi cardiovascolari precoci nei familiari di 1° grado, studio della dislipidemia nei familiari affetti (costruzione di alberi) Diagnosi di dislipidemia genetica o secondaria Valutazione del rischio cardiovascolare globale 35

Principali dislipidemie genetiche ipercolesterolemie ipercolesterolemia poligenica ipercolesterolemia familiare (FH) deficit familiare di apolipoproteina B-100 Difetti monogenici Deficit familiare di lipoproteinlipasi Deficit familiare di apoproteina CII Ipercolesterolemia familiare (FH) Deficit familiare di apolipoproteina B-100 Ipertrigliceridemie deficit familiare di lipoproteinlipasi deficit familiare di apoproteina CII ipertrigliceridemia familiare Difetti poligenici Iperlipoproteinemia familiare tipo III Ipercolesterolemia poligenica Iperlipidemia familiare combinata Ipertrigliceridemia familiare Forme miste iperlipoproteinemia familiare tipo III iperlipidemia familiare combinata (a fenotipi multipli)

Rischio per CHD e pancreatite in alcune comuni dislipidemie genetiche Sindrome Fenotipo Rischio CHD Pancreatite Ipercolesterolemia familiare IIa, IIb ++++ - Iperlipidemia familiare combinata IIa, IIb, IV ++ Ipercolesterolemia poligenica IIa, + Ipertrigliceridemia familiare IV, V La classificazione di Fredrickson, benchè di notevole utilità teorica e didattica, dimostra alcuni limiti nella pratica clinica. La classificazione fenotipica di Fredrickson delle iperlipoproteinemie primitive, infatti, non da informazioni circa l’anomalia genetica di cui è espressione; lo stesso fenotipo si può ritrovare in malattie genetiche diverse e, per converso, la stessa malattia genetica può manifestarsi con fenotipi diversi. Ciò rende problematica l’individuazione del difetto metabolico primario soltanto sulla base dell’alterazione dell’assetto lipidico. È stata quindi proposta una classificazione genetico-metabolica che suddivide le iperlipemie sulla base del difetto genetico che le determina. In questa diapositiva viene indicata la condizione di rischio cui espone ciascun tipo di dislipidemia. 37

ALCUNE CARATTERISTICHE DELLE TRE PIU’ COMUNI DISLIPIDEMIE ATEROGENE fenotipo CT LDL HDL TG causa Ipercolesterolemia familiare IIA ↑ ↑ ↑ - - ↑ genetica Iperlipidemia familare combinata IIA IIB IV ↑ ↑ - Dislipidemia metabolica IV ↓ ↑ ↑ Diabete, SM

ALGORITMO DIAGNOSTICO Definizione del fenotipo lipoproteico Valutazione nutrizionale e dello stile di vita Aumento di colesterolo e/o trigliceridi diagnosi di dislipidemia genetica o secondaria Valutazioni delle cause secondarie Stratificazione del rischio Esame obiettivo mirato Indagine familiare

Moderno concetto di dislipidemia Aumento dei lipidi in rapporto al rischio cardiovascolare Malattie del metabolismo lipidico primitive o secondarie