NAO vs Warfarin: quali sono i reali vantaggi? PROGETTO FAD I NAO E LA PREVENZIONE DEL RISCHIO TROMBOEMBOLICO: DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA NAO vs Warfarin: quali sono i reali vantaggi? Dott. Sergio Agosti Dirigente Medico SOC Cardiologia Ospedale Novi Ligure Dal 15 Aprile al 31 Dicembre 2016

SAREBBE STATO APPROVATO IL WARFARIN OGGI? Assumiamo che i NAO siano sul mercato da 5 anni Un nuovo farmaco arriva sul mercato. In confronto ai NAO, il nuovo farmaco si presenta: - più economico - antidoto - controllo almeno mensile per aggiustamento di dose - molte interazioni con cibo e farmaci - 25% di incremento di RR di stroke/embolia sistemica - circa 50% di incremento di RR di sanguinamento maggiore - circa 2.5 volte il tasso di ICH - 10% di incremento di RR di mortalità Sarebbe stato approvato oggi il warfarin dagli enti regolatori? SAREBBE STATO APPROVATO IL WARFARIN OGGI?

Lancet, published online December 4, 2013

STROKE O EMBOLIA SISTEMICA NNT 173 Ruff CT, Lancet, December 4, 2013

SANGUINAMENTO MAGGIORE Ruff CT, Lancet, December 4, 2013

EFFICACIA E SICUREZZA ENDPOINTS SECONDARI NNT PER ICH è 140 ICH NNT 141 Ruff CT, Lancet, December 4, 2013

Adapted from European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs253 SINTESI: efficacia e sicurezza dei nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale non valvolare

60% RRR Stroke emorragico Intracranial hemorrhage risk with the new oral anticoagulants: a systematic review and meta analysis Daniel Caldeira et al. J Neurol 2014

Stroke emorragico (TF receptor) Tissue factor (TF) is a transmembrane receptor for Factor VII/VIIa (FVII/VIIa). It is constitutively expressed by cells surrounding blood vessels. The endothelium physically separates this potent "activator" from its circulating ligand FVII/FVIIa and prevents inappropriate activation of the clotting cascade. Breakage of the endothelial barrier leads to exposure of extravascular TF and rapid activation of the clotting cascade. TF is also expressed in certain tissues, such as the heart and brain, and provides additional hemostatic protection to these tissues. Il Fattore tissutale, noto più propriamente come Tissue Factor (TF) ed altrimenti indicato come fattore III o CD142, è una glicoproteina presente nel tessuto subendoteliale, nelle piastrine, e nei leucociti necessaria per la formazione della trombina dal suo zimogeno: la protrombina. La formazione della trombina porta alla coagulazione del sangue. Il tissue factor non va confuso con la tromboplastina, che è infatti un estratto tissutale composto quasi esclusivamente da TF e fosfolipidi anionici. Le diverse tromboplastine in commercio, che differiscono in termini di attività pro-coagulante, sono comunemente utilizzate in laboratorio per effettuare test di screening dell'emostasi. Mackmann, Anesth Analg. 2009 May; 108(5):1447-52 The role of tissue factor and factor VIIa in hemostasis.

Esiste un antidoto per i NAO? DOMANDA 1 Esiste un antidoto per i NAO? Non esiste È in fase di studio per tutti i NAO È stato autorizzato dall’AIFA per il Dabigatran ed è in fase di studio per gli inibitori del fattore X attivato È stato autorizzato dall’AIFA per gli inibitori del fattore X attivato ed è in fase di studio per il Dabigatran Risposta corretta C

Antidoto fattore II Aifa ha autorizzato in fascia C praxbind…

Antidoto fattore X Andexanet alfa Fase II (volontari sani), su inibitori Fattore X Bolo e infusione ev per 2 h Inibizione rapida e quasi completa dell’effeto anicoagulante Nessun effetto procoagulante Andexanet a dic 2015 presentato studio Annexa, su efficacia di andexanet alfa su volontari sani… questo farmaco necessita di bolo più infusione… efficacia rapidissima… 10 min. Sia per apixaban che per rivaroxaban… N Engl J Med 2015;373:2413-24

In quali pazienti Pazienti anziani Pazienti con insufficienza renale Pazienti con fibrillazione atriale valvolare No classificazioni, ma portiamo l’attenzione sul medico e cosa fa di fronte a det categorie di pz, sulle quali tra l’altro si gioca la vera partita dei nao

NAO nei Pazienti Anziani

DOMANDA 2 Quale percentuale di pazienti in Italia con indicazione a TAO per FA, assume tale terapia? 100% Circa 20% Circa 50% Circa 80% Risposta corretta C

NAO vs Warfarin nei pazienti > 75 anni MAJOR BLEEDING J. Am Geriatr. Soc. 2014 May; 62: 857-64. NAO in elderly adults: evidence from a meta-analysis of randomized trials. Sardar P, Lip G.

NAO vs Warfarin nei pazienti > 75 anni INTRACRANIAL BLEEDING La Brooy et al. Australian Journal of Pharmacy 2015, 96; 91-95

NAO vs Warfarin nei pazienti > 75 anni STROKE OR SE J. Am Geriatr. Soc. 2014 May; 62: 857-64. NAO in elderly adults: evidence from a meta-analysis of randomized trials. Sardar P, Lip G.

NAO nei Pazienti con Insufficienza Renale

Insufficienza renale è frequente nei pazienti con FA The advantages of these agents are convenient oral dosing, predictable pharmacokinetics, avoidance of routine coagulation monitoring, noninferior or superior efficacy and acceptable safety, including a lower risk of intracranial hemorrhage Kooiman et al. J Thromb Haemost 2011;9:1652–3

Insufficienza renale cronica aumenta il rischio di stroke, sanguinamento e tutte le cause di morte nei pazienti con FA Olesen et al. N Engl J Med 2012;367:625–35.

I NAO sono eliminati attraverso vie multiple

NAO vs Warfarin nei pazienti con IR moderata MAJOR BLEEDING Novel Oral Anticoagulants in Patients With Renal Insufficiency: A Meta-analysis of Randomized Trials. Partha Sardar et al, Can. J Cardiol. 2014; Aug, 30: 888-97.

NAO vs Warfarin nei pazienti con IR moderata STROKE OR SE Novel Oral Anticoagulants in Patients With Renal Insufficiency: A Meta-analysis of Randomized Trials. Partha Sardar et al, Can. J Cardiol. 2014; Aug, 30: 888-97.

Raccomandazioni dell’ESC nei pazienti con IR

Raccomandazioni dell’EHRA nei pazienti con IR (2015)

NAO nei Pazienti con Fibrillazione Atriale Valvolare

Definizione di FA non valvolare (FANV) Updated EHRA Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with NVAF: Heidbuchel, August 31, 2015

Esistono in letteratura dati di real world sui NAO? DOMANDA 3 Esistono in letteratura dati di real world sui NAO? Si, esistono forti dati di real world No, non esiste alcun dato di real wolrd Esistono alcuni dati, ma poco significativi Risposta corretta A

NAO in numeri…. 180000 pz nei trials 7000 articoli - studi clinici (PUBMED) Almeno 300000 pz nei registri Dabigatran è Anticoagulante che ha più analisi post hoc, registri e articoli e pz trattati nel mondo…. Oltre 18 milioni di pz trattati nel mondo

Real world data

Dopo i trial registrativi, i dati di sorveglianza post-marketing vengono tenuti in grande considerazione negli Stati Uniti, in quanto ritenuti vicini alla real practice.Come avevamo anticipato in una news pubblicata nel maggio scorso, l’FDA aveva allora emanato un comunicato in cui venivano riportati alcuni dati post-marketing di efficacia e sicurezza riguardanti dabigatran e ricavati analizzando, dal database Medicare, una coorte di più di 134.000 pazienti di età superiore a 65 anni affetti da fibrillazione atriale non valvolare e naïve al trattamento con anticoagulanti orali.Graham (Office of Surveillance and Epidemiology, FDA) e collaboratori hanno pubblicato pochi giorni fa sulla rivista Circulation lo studio osservazionale di coorte riguardante il periodo compreso tra ottobre 2010 e dicembre 2012.Come sottolineava anche l’FDA nel comunicato del 15 maggio 2014, lo studio è importante non solo perché condotto su una vasta popolazione di pazienti in età avanzata, ma anche perché le metodologie utilizzate per la raccolta e l’analisi dei dati relativi agli eventi erano sofisticate e prevedevano anche la correzione per molte variabili potenzialmente confondenti.L’analisi del database Medicare, con un follow-up di 37.500 anni-persona, ha evidenziato per dabigatran rispetto a warfarin una riduzione del 20% del rischio di ictus ischemico, del 66% del rischio di emorragia intracranica e del 14% del rischio di morte. I dati riguardanti l’infarto del miocardio si avvicinano maggiormente: la riduzione del rischio, con dabigatran rispetto a warfarin è infatti pari all’8%.Unico dato in controtendenza è quello dei sanguinamenti gastrointestinali maggiori, risultato maggiore nei pazienti trattati con dabigatran rispetto a warfarin: questo incremento del rischio sembra però essere limitato alle donne con 75 anni o più e agli uomini con 85 anni o più anziani.

Incidence rate per 1000 person-years Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 person-years Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran era associato a un minore rischio di stroke ischemico, emorragia intracranica e morte rispetto al warfarin. Il rischio di IMA è stato simile per dabigatran e warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)

Incidence rate per 1000 person-years Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 person-years Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran era associato a un minore rischio di stroke ischemico, emorragia intracranica e morte rispetto al warfarin. Il rischio di IMA è stato simile per dabigatran e warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)

Incidence rate per 1000 person-years Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 person-years Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran era associato a un minore rischio di stroke ischemico, emorragia intracranica e morte rispetto al warfarin. Il rischio di IMA è stato simile per dabigatran e warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)

Incidence rate per 1000 person-years Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 person-years Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran era associato a un minore rischio di stroke ischemico, emorragia intracranica e morte rispetto al warfarin. Il rischio di IMA è stato simile per dabigatran e warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)

US Comparative Real World Research On Major Bleeding In Patients Initiating NOAC Or Warfarin (MarketScan) FOR THE ENROLMENT PERIOD, 29.338 ELIGIBLE PATIENTS HAVE BEEN IDENTIFIED IN THE DATABASE Objective: to compare the risk of first major bleeding event leading to hospitalisation in treatment-naïve non-valvular AF patients receiving apixaban, rivaroxaban, dabigatran, or warfarin Retrospective analysis of Truven Marketscan Commercial and Medicare database Enrolment period: 1 January 2013 – 31 December 2013 Statistical methods were applied to adjust for baselines difference in the treatment populations Study Population >18 years old with at least 1 claim with diagnosis of AF in the baseline period No prior use of anticoagulation in the baseline period No valvular heart disease, transient AF, cardiac surgery or VTE history during the baseline period Warfarin N=12,713 Rivaroxaban N=10,050 Dabigatran N=4,173 Apixaban N=2,402 AF, atrial fibrillation; VTE, venous thromboembolism Lip GYH et al. ESC 2015, London, UK. Poster P6217, ESC 2015. Accessible on congress365.escardio.org

Risk Of First Major Bleed Across Newly Anticoagulated NVAF Patients Treated With OACs (MarketScan) CUMULATIVE MAJOR BLEEDING (INPATIENT BLEEDING) ON ANTICOAGULANT THERAPY INITIATION 5 WARFARIN VS APIXABAN: Adjusted HR: 1.93 (95% CI: 1.12, 3.33), P=0.018 RIVAROXABAN VS APIXABAN: Adjusted HR: 2.19 (95% CI: 1.26, 3.79), P=0.0052 DABIGATRAN VS APIXABAN: Adjusted HR: 1.71 (95% CI: 0.94, 3.1), P=0.079 4 WARFARIN (n=12,713) 3 RIVAROXABAN (n=10,050) DABIGATRAN (n=4,173) PATIENTS WITH MAJOR BLEEDING (INPATIENT BLEEDING) (%) 2 APIXABAN (n=2,402) 1 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 TIME FROM ANTICOAGULATION INITIATION (IN DAYS) Cox-proportional hazards model was used to assess the risk of first major bleed across index OAC prescription categories, adjusted for age, gender, region, comorbidities at baseline, and co-medications at baseline CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NOAC, non-vitamin K antagonist oral anticoagulant; OAC, oral anticoagulant Lip GYH et al. ESC 2015, London, UK. Poster P6217, ESC 2015. Accessible on congress365.escardio.org

Conclusioni I risulatati di efficacia e sanguinamenti maggiori dei NAO vs warfarin sono consistenti I NAO possiedono benefici rispetto al warfarin che sono mantenuti indifferentemente dall’età I NAO possiedono benefici rispetto al warfarin che sono mantenuti indifferentemente dalla funzione renale I dati di real world dei NAO sono consistenti

Karl Link 1941 Dobbiamo indubbiamente ringraziare Karl Link per il suo incredibile contributo all’allungamento della sopravivenza dell’umanità quando nel 1941 nel suo laboratorio dell’universita del wisconsin ha scoperto il warfarin, ma dobbiamo altresì riconoscere che probabilmente è giunto il tempo di dire arrivederci a questa molecola e dare il benvenuto definitivo ad una nuova classe di anticoagulanti…

GRAZIE PER L’ATTENZIONE