APPARATO NERVOSO Sistema nervoso centrale : midollo spinale encefalo:tronco cerebrale cervelletto lamina quadrigemina proencefalo Sistema nervoso periferico : nervi spinali ed encefalici gangli cerebrospinali e simpatici Organi di senso

SISTEMA NERVOSO FUNZIONI ESPLETATE 1. Acquisizione di informazioni dall’ambiente esterno ed interno 2. Integrazione di queste informazioni 3. Generazione di nuovi segnali 4. Trasformazione e conduzione di messaggi specifici a organi e tessuti bersaglio

SISTEMA NERVOSO CONTROLLO DEL COMPORTAMENTO Sfera sensoriale Sfera motoria Risposte fisiologiche Apprendimento Memoria

SISTEMA NERVOSO COMPONENTI CELLULARI Neuroni (distinti in numerosissime categorie) Glia:Astrociti Microglia Oligodendrociti

NEURONI Il neurone costituisce l’unità elementare del sistema nervoso. E’ una cellula eccitabile altamente specializzata, responsabile della genesi, integrazione e trasmissione dei messaggi nervosi.

NEURONI FUNZIONI SPECIFICHE Pirenoforo e dendriti Assone Sinapsi trasduzione metabolismo cellulare conduzione trasmissione

NEURONI PROPRIETA’: ECCITABILITA’ Potenziale di membrana: responsabile del potenziale di membrana è la differenza di carica elettrica ai due lati della membrana plasmatica. Depolarizzazione: ingresso di cationi nella cellula; meccanismo alla base di trasduzione conduzione trasmissione

CELLULE GLIALI Nel sistema nervoso si trovano altre cellule, più numerose dei neuroni: le cellule gliali. SNC: SNP: Astrociti Cellule di Schwann Oligodendrociti Microglia

CELLULE GLIALI FUNZIONI Sostegno Costituenti della mielina Fagocitosi Mantenimento dell’omeostasi nell’ambiente extracellulare Partecipazione alla neurogenesi Barriera emato-encefalica Funzioni trofiche

BARRIERA EMATO-ENCEFALICA Funzione: regolazione dell’omeostasi dell’ambiente encefalico (protezione) Costituita da: cellule endoteliali capillari cellule gliali Incompleta a livello di: eminenza mediana regione mediana preottica area postrema

FATTORI CHE DETERMINANO LA NEUROTOSSICITA’ DI UNA SOSTANZA 1.Capacità di arrivare al sistema nervoso attraversando la barriera emato-encefalica 2.Capacità di alterare meccanismi o di interagire con strutture rilevanti per la funzionalità delle cellule del sistema nervoso

FATTORI CHE REGOLANO IL PASSAGGIO DI XENOBIOTICI ATTRAVERSO LA BARRIERA EMATO-ENCEFALICA Caratteristiche della sostanza Caratteristiche del sistema circolatorio Caratteristiche delle cellule endoteliali

SISTEMI ENZIMATICI PRESENTI A LIVELLO DELLA BARRIERA EMATO-ENCEFALICA Citocromo P450 reazioni di idrolisi reazioni di dealchilazione NADPH-citocromo P450 reduttasi Epossido idrolasi reazioni di inattivazione degli epossidi UDP-glucuroniltransferasi reazione di coniugazione con acido glucuronico

BIOATTIVAZIONE metil-fenil-tetraidropiridina (MPTP)

POTENZIALI SITI DI NEUROTOSSICITA’

NEURONOPATIE: MERCURIO Mercurio elementare: Hg 0 Mercurio inorganico: Hg + Hg ++ Mercurio organico: RHgX RHgR’

MERCURIO CAUSE DELL’INQUINAMENTO AMBIENTALE 1.Presenza naturale nel suolo 2. Utilizzo industriale industria delle vernici (antimuffa) industria della carta (antimuffa) industria della plastica (catalizzatore) 3.Utilizzo in agricoltura (antifungino e antimuffa) 4. Utilizzo in terapia diuretico (abbandonato) amalgame dentarie

MERCURIO MECCANISMI MOLECOLARI Degenerazione localizzata principalmente a carico dei neuroni corticali cerebrali e sensoriali (ganglio della radice dorsale). Neuropatia sensoriale. 1. Interazione con gruppi -SH proteici 2. Inibizione della respirazione cellulare (ATP) 3. Inibizione della sintesi proteica 4. Aumento dei livelli intracellulari di Ca ++

GLUTAMMATO Neurotrasmettitore eccitatorio. Evento tossico: degenerazione delle cellule neuronali sensibili convulsioni Meccanismo molecolare: attivazione prolungata dei recettori alterazione del flusso ionico aumento sostenuto del calcio intracellulare TRIMETILSTAGNO : derivato organico trisostituito dello stagno

GLUTAMMATO

STEATOSI EPATICA Effetto finale: degenerazione della terminazione nervosa Sintomatologia: neuropatia periferica con compromissione delle capacità senso- motorie Funzione alterata: trasporto assonale Bersagli intracellulari: neurofilamenti microtubuli SOSTANZE CHE CAUSANO ASSONOPATIE PERIFERICHE

ESTRATTI VEGETALI ALCALOIDI DELLA VINCA, COLCHICINA, TAXOLO Alcaloidi della vinca e taxolo per la loro attività antimitotica sono utilizzati nel trattamento di alcune forme di cancro. Colchicina è utilizzata nel trattamento della gotta. Meccanismi molecolari : inibizione dell’associazione delle subunità di tubulina ( alcaloidi della vinca e colchicina ) stabilizzazione dei microtubuli ( taxolo )

ACRILAMMIDE Monomero vinilico utilizzato nella manifattura di prodotti cartacei Meccanismi molecolari: non identificati Eventi osservati: accumulo di corpi membranacei negli assoni

DISOLFURO DI CARBONIO CS 2 : viene rilasciato da ditiocarbammati (pesticidi, utilizzati in chemioterapia) Meccanismi molecolari: Cross-linking tra neurofilamenti

STEATOSI EPATICA Alterazione della trasduzione del segnale: - blocco/attivazione recettoriale Alterazione della conduzione del segnale: - interazione con i canali ionici (Na +,Ca ++,Cl - ) Alterazione della neurotrasmissione: - interazione con canali ionici - alterazione omeostasi del Ca ++ - interazione con proteine di fusione delle vescicole sinaptiche - interazione con gli enzimi deputati al metabolismo dei neurotrasmettitori - alterazione delle concentrazioni di neurotrasmettitori NEUROTOSSICITA’ FUNZIONALE

INTERAZIONE CON CANALI IONICI TOSSINE ANIMALI - Agiscono prevalentemente sui motoneuroni TETRODOTOSSINA : estratta dal pesce palla e dal tritone californiano SAXITOSSINA : prodotta da dinoflagellati; presente in molluschi che si nutrono di questi Effetto finale:inibizione della conduttanza al Na + Sintomatologia: paralisi BATRACOTOSSINA : estratta da rana colombiana Effetto finale:apertura dei canali del Na + Sintomatologia: debolezza muscolare

INIBIZIONE DEL RILASCIO DI NEUROTRASMETTITORI TOSSINE BATTERICHE TOSSINA BOTULINICA Prodotta da Clostridium botulinum. paralisi flaccida per blocco della trasmissione colinergica; morte per paralisi dei muscoli respiratori Meccanismi molecolari: taglio delle proteine di membrana responsabili della fusione delle vescicole sinaptiche (sintaxina) TOSSINA TETANICA Prodotta da Clostridium tetani. paralisi spastica per blocco della trasmissione di NT inibitori (GABA, glicina); morte per paralisi dei muscoli respiratori Meccanismi molecolari: taglio delle proteine di membrana responsabili della fusione delle vescicole sinaptiche (sinaptobrevina)

IPERPOLARIZZAZIONE Modulata da: entrata di cariche negative (Cl - ) Agonisti del canale del cloro: GABA Glicina

BLOCCANTI DEI CANALI DEL CLORO CLOROTOSSINA Tossina proteica estratta dallo scorpione (Lelurus quinquestriatus) INSETTICIDI ORGANOCLORURATI CICLODIENI: aldrin, dieldrin, clordano DICLOROFENILETANI: DDT Meccanismo molecolare: blocco dei canali gabaergici Effetto finale: ipereccitazione Sintomatologia: convulsioni, tremori

SOSTANZE CHE DANNEGGIANO LA MIELINA Danno sia centrale che periferico: edema intramielinico demielinizzazione Effetto comune: riduzione della velocità di conduzione ed alterata conduzione di impulsi tra processi adiacenti Trietilstagno (pesticida organostannico) Esaclorofene (antisettico) Piombo Tallio

SOSTANZE CHE DANNEGGIANO LA GLIA Meccanismo molecolare: alterata permeabilità agli ioni (Na + ) Effetto finale: edema cerebrale Sintomatologia: vertigini, disturbi della vista, convulsioni Trietilstagno : derivato organico trisostituito dello stagno Esaclorofene : antisettico

AZIONE SU PIU’ BERSAGLI: TRIMETILSTAGNO Derivato organico trisostituito dello stagno Meccanismi molecolari: Neuroni: alterata omeostasi del Ca ++ intracellulare aumentato rilascio di glutammato Glia: aumentato rilascio di TNF , IL-1, IL-6 ridotto assorbimento di glutammato gliosi Effetto finale: degenerazione dei neuroni del sistema limbico, neocorteccia e aree sensoriali

CLASSIFICAZIONE DELLE SOSTANZE NEUROTOSSICHE Sostanze ad azione diretta : neuropatia assonopatia mielinopatia alterazione della trasmissione gliosi Sostanze ad azione indiretta : atassia encefalopatia epatica rigidità tremori anossia

ANOSSIA Il sistema nervoso è particolarmente sensibile al danno anossico perché: ha un elevato metabolismo, associato ad un elevato consumo di ossigeno, in particolar modo per i neuroni il neurone non è praticamente in grado di metabolizzare anaerobicamente Sensibilità cellulare all’anossia : Neurone > oligodendrociti > astrociti > microglia > cellule capillari endoteliali

ANOSSIA Anossia anossica Insufficiente apporto di O 2 in presenza di un adeguato flusso sanguigno. Anossia ischemica Diminuzione della pressione arteriosa, inadeguato flusso sanguigno, ristagno cerebrale di sangue. Inadeguato apporto di O 2 e accumulo di prodotti metabolici (ac. lattico, ammoniaca). Anossia citotossica Avvelenamento cellulare (interferenza col metabolismo cellulare) in presenza di un adeguato apporto di sangue e O 2.