Atassie e deterioramento cognitivo ANDREA STRACCIARI Unita’ Operativa di Neurologia Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna andrea.stracciari@aosp.bo.it andrea.stracciari2@unibo.it Riccione, 10 maggio 2016 Bologna, 10 aprile 2015

Atassia Sintomo (l’atassia) Sindrome (le Atassie) Disturbo motorio che origina dalla mancanza di coordinazione tra i vari gruppi muscolari che partecipano all’azione. Si manifesta con disturbi: della stazione eretta della marcia dei movimenti artuali del mantenimento della postura Sindrome (le Atassie) Gruppo eterogeneo di specifiche malattie degenerative del sistema nervoso in cui l’atassia progressiva è la manifestazione clinica preminente Se ne conoscono più di 50 differenti forme, ognuna con una distinta patogenesi genetica o molecolare del controllo dei movimenti

Basi cognitive del controllo dei movimenti L’atassia nel deterioramente cognitivo I disturbi cognitivi nelle atassie

Basi cognitive del controllo dei movimenti Movimento: cambiamento di posizioni spaziali anche minime del corpo o di sue singole parti Camminare, correre, saltare, lanciare, afferrare rappresentano le unità di base dei movimenti umani, e costituiscono i movimenti fondamentali su cui si costruiscono tutti i futuri apprendimenti motori. Tutta la motricità umana è costituita da questi elementi. I movimenti possono essere automatici o volontari (W. James 1890)* Riccione, 10 maggio 2016 * James ha introdotto il concetto di attenzione nel controllo motorio

Controllo motorio Il controllo dei movimenti dipende da un complesso sistema gerarchico costituito da strutture corticali e sottocorticali (strettamente connesse) sistema sensitivo apparato visivo apparato vestibolare cervelletto nuclei della base: memorie spaziali esecuzione di azioni motorie in un contesto componenti motivazionali dell'apprendimento motorio memoria procedurale corteccia frontale: aspetti motivazionali di un movimento (preparazione all’azione) aspetti contestuali (iniziazione\esecuzione del movimento) monitoraggio stato di esecuzione Le azioni motorie attuate derivano da operazioni cognitive: analisi della situazione (fase percettiva); elaborazione di una risposta motoria adeguata al contesto e selezionata tra quelle disponibili nel repertorio delle esperienze possedute ed archiviate in memoria (fase elaborativa); attuazione dell’azione prescelta e ritenuta idonea per la soluzione della situazione tattica contingente: l’esecuzione del gesto tecnico dipende dal grado di abilità posseduto, cioè dal livello di affinamento dello specifico schema motorio (fase attuativa); verifica della corrispondenza del risultato ottenuto con quello atteso: il feed back estrinseco (visivo e/o verbale) fornisce informazioni sul risultato e sulle caratteristiche dell’azione\prestazione (fase di verifica). Riccione, 10 maggio 2016

Memoria motoria La capacità di coordinare movimenti finalizzati, adeguati alle situazioni, è il risultato di processi di apprendimento, che provocano cambiamenti strutturali nel SNC. Il risultato di questi cambiamenti neuronali (→ tracce o engrammi) è la memoria motoria. L’attività neuronale prodotta dall’esecuzione di un movimento, specie se è complesso, crea una traccia neuronale nel SNC, chiamata engramma dinamico, che ha una durata temporale limitata (memoria a breve termine). Gli engrammi dinamici sono molto sensibili a nuove stimolazioni, per cui, a seguito di ulteriori e successive ripetizioni dello stesso movimento, questo si stabilizza e viene archiviato, per un riutilizzo futuro, nella memoria a lungo termine sotto forma di engramma permanente, restando così patrimonio della memoria motoria. Riccione, 10 maggio 2016

Modello a 2 componenti (Atkinson e Shiffrin, 1968) Registri sensoriali: visivo uditivo tattile olfattivo gustativo cinestesico\propriocettivo vestibolare Magazzino a breve termine (memoria operativa temporanea) rappresentazioni dinamiche processi di controllo: ripassi decisioni codifiche strategie richiamo Magazzino a lungo termine (memoria permanente) schemi motori Stimolo ambientale Codifica (attenzione, percezione) superficiale profonda Immagazzinamento (m. semantica) Recupero (f. esecutive) diretto, associativo (ippocampale) indiretto, forzato o strategico (frontale) Risposta = output motorio Modello a 2 componenti (Atkinson e Shiffrin, 1968) Possibili condizionamenti cognitivi, emotivi, affettivi, culturali, ambientali Riccione, 10 maggio 2016 Bologna, 10 aprile 2015

I complessi schemi motori da cui dipende la sequenza temporale dell'attivazione dei muscoli artuali non sono altro che una memoria procedurale, che contiene una quantità quasi illimitata di esperienze precedentemente apprese (‘melodie cinetiche’, secondo Lurija). Sistemi di memoria Memoria dichiarativa e memoria non-dichiarativa sembrano dipendere da sistemi neuronali anatomicamente distinti: strutture medio-temporali e diencefaliche la prima, corteccia frontale, gangli della base e cervelletto la seconda.

Tipi di atassia (in base alla sede anatomica) Cerebellare Romberg – marcia a a zig-zag tremore intenzionale, dismetria, adiadococinesia Sensitiva Romberg + marcia talloneggiante, difetto sensibilità propriocettive areflessia, ipotonia (se periferica\cordonale posteriore) Vestibolare (disequilibrio) nistagmo, vertigini, disturbi cocleari Cerebrale (corticale) parietale, è un tipo di atassia sensitiva (atassia ‘pseudotabetica’), da perdita del feedback propriocettivo oscillazioni pluridirezionali in posizione eretta e seduta, caduta all'indietro ad occhi chiusi marcia talloneggiante con movimenti bruschi, impossibile a occhi chiusi. parieto-occipitale: atassia ottica frontale e callosa, per danno delle vie fronto-ponto-cerebellari atassia frontale di Bruns, disequilibrio, retro-lateropulsione → aprassia della marcia (temporale) Riccione, 10 maggio 2016

Atassia e Aprassia della marcia (mancanza di ordine) Disturbo di coordinazione Dismetria Stazione eretta a base allargata Latero-retropulsione (pull test +) Marcia talloneggiante (sensitiva) o a zig-zag (cerebellare) Romberg positivo (sensitiva), negativo (cerebellare) Aprassia (incapacità a fare) Disturbo di pianificazione\programmazione Non deficit nel pz a letto Stazione eretta possibile con sostegno Latero-retropulsione Inizio della marcia bloccato Marcia a piccoli passi striscianti Inversione a perno Blocco nell’attraversare una soglia effetto ‘calamita’

Jankovic J. Gait Disorders. Neurol Clin 33 (2015) 249–268

Demenze con disordini della marcia atassia aprassia della marcia marcia a piccoli passi/freezing gait Malattia di Alzheimer - (+ forme familiari) (+ in fase avanzata) Deg. frontotemporale Demenza corpi di Lewy (+) + Corea di Huntington PSP + (forma PSP – C) Deg. corticobasale Parkinson demenza Demenza vascolare Idrocefalo normoteso

Classificazione delle atassie Atassie sporadiche o acquisite secondarie a fattori eso- o endogeni. Atassie degenerative non ereditarie ereditarie. Klockgether 2010, 2012 Riccione, 10 maggio 2016

Atassie sporadiche e acquisite secondarie: cause Stroke Sostanze tossiche: Etanolo Farmaci Metalli pesanti (mercurio, tallio). Solventi. Immuno-mediate sclerosi multipla, LES, Sindrome di Sjögren, tiroidite di Hashimoto, s. paraneoplastiche, Miller-Fisher Traumi Neoplasie (lesioni cerebellari primitive/metastatiche, s. paraneoplastiche) Endocrine (ipotiroidismo, encefalopatia di Hashimoto) Deficit vitaminici: vit. B1 (s. di Wernicke-Korsakoff), vit. E Malattie strutturali: Malformazione di Arnold-Chiari, agenesia, ipoplasia cerebellare. Infezioni (ascessi o cerebelliti) Malattie infettive: virali (varicella, mononucleosi, HIV), borrelia malattia di Whipple variante CJD Riccione, 10 maggio 2016

Atassie sporadiche o acquisite secondarie a fattori eso- o endogeni. Atassie degenerative non ereditarie. ereditarie. Riccione, 10 maggio 2016

Atassie degenerative non ereditarie Atrofia multisistemica Età: 50-60 aa. Esordio subdolo, ad andamento ingravescente con incapacità a deambulare in 4-5 aa. Parkinsonismo, disautonomia, segni piramidali. RMN encefalo: atrofia ponto-cerebellare e mesencefalica; iperintensità di segnale in T2 a livello del ponte e/o dei peduncoli cerebellari medi. Compromissione cognitiva: funzioni esecutive, memoria, abilità visuo-spaziali, raramente una franca demenza Atassia sporadica ad esordio in età adulta con eziologia sconosciuta Età: 50 aa. Coinvolgimento quasi esclusivamente cerebellare. Assenza di grave disautonomia. Prognosi favorevole: lenta evoluzione (deambulazione possibile a distanza di 10 aa), aspettativa di vita probabilmente normale. RMN encefalo: atrofia cerebellare. Riccione, 10 maggio 2016

Atassie cerebellari genetiche Autosomiche dominanti SCA (Spinocerebellar ataxias) Atassie episodiche Autosomiche recessive Atassia di Friedreich Atassia con deficit di Vit E Abetalipoproteinemia Malattia di Refsum Xantomatosi cerebrotendinea (segni extrapiramidali, dist. psichiatrici, epilessia, demenza tipo FTD) Malattia di Tay-Sachs ad esordio tardivo (decadimento cognitivo, atassia, areflessia, ipostenia e atrofia prossimale) Atassia spinocerebellare con neuropatia assonale Atassia teleangectasia (coreoatetosi, deficit sottocorticali) Atassia con aprassia oculare (tipo 1 e tipo 2) (deficit cognitivo lieve) Sindrome di Marinesco-Sjögren Atassia di Cayman Atassia spastica autosomica recessiva di Charlevoix-Saguenay X-linked Sindrome tremore/atassia dell’X fragile (esordio sesta decade: tremore intenzionale, atassia, parkinsonismo, neuropatia periferica, disturbi psichiatrici (ansia, depressione), decadimento cognitivo, disautonomia) Mitocondriali MERRF (Myoclonic Epilepsy associated with Ragged-red Fibres). MELAS (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes) NARP (Neuropathy, Ataxia and Retinitis Pigmentosa) SANDO, CPEO: Mut POLG1. IOSCA: Mut twinkle. Riccione, 10 maggio 2016

Atassie spino-cerebellari Gruppo eterogeneo di malattie neurodegenerative AD ad esordio dopo i 20 anni e progressione lentamente evolutiva caratterizzate da: atassia cerebellare progressiva nistagmo, tremore, atassia, disartria uno o più altri sintomi: oftalmoplegia, atrofia ottica segni piramidali disordini del movimento (distonia, coreoatetosi, parkinsonismo) retinopatia pigmentaria neuropatia periferica epilessia disfunzione cognitivo-comportamentale e demenza. Funzioni esecutive Memoria verbale Memoria visiva Funzioni visuocostruttive Attenzione visiva Neuroimaging Utile per escludere cause secondarie. All’inizio RM encefalo può essere normale, in seguito atrofia cerebellare, midollare e/o olivopontocerebellare. Atrofia cerebellare isolata: SCA6. Precoce marcata atrofia olivopontocerebellare: SCA2\SCA7 Lieve atrofia olivopontocerebellare: SCA1 e SCA3. Riccione, 10 maggio 2016

3 ‘corner stone’ dell’atassiologia clinica Cerebellar motor syndrome Vestibulo-cerebellar syndrome Cerebellar cognitive affective syndrome (Schmahmann’s syndrome) Cervelletto e funzioni cognitive Manto & Mariën 2015 Riccione, 10 maggio 2016

Sindrome cognitivo-affettiva cerebellare interruzione delle vie cerebello-limbico-corticali (aree associative prefrontali, temporali, parietali) Sindrome disesecutiva planning, set-shifting, fluenza verbale, ragionamento astratto, memoria di lavoro Deficit di cognizione spaziale organizzazione visuo-spaziale memoria visiva e spaziale calcolo Alterazioni di personalità appiattimento affettivo comportamenti disinibiti o inappropriati Deficit linguistici agrammatismo, aprosodia\disprosodia ridotta fluenza verbale Schmahmann JD, Sherman JC: The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain 1998; 121:561–579 Riccione, 10 maggio 2016

CONCLUSIONI L’apprendimento dei movimenti e il controllo motorio hanno una importante base cognitiva Il deterioramento demenziale si associa spesso a disturbi della marcia, ma solo di rado a una franca atassia La recente evidenza di un ruolo del cervelletto nelle funzioni cognitive rende ragione della presenza di sintomi cognitivi nelle atassie cerebellari