Il ferro e’ indispensabile per la respirazione A livello del sangue come gruppo prostetico dell’emoglobina che lega l’ossigenoA livello del sangue come gruppo prostetico dell’emoglobina che lega l’ossigeno A livello cellulare come trasportatore di elettroni secondo la reazione:A livello cellulare come trasportatore di elettroni secondo la reazione: 2Fe e -  2 Fe ++  2Fe e -  2 Fe ++  2Fe e - + O 2  O H +  H 2 O 2Fe e - + O 2  O H +  H 2 O

Il ferro e’ indispensabile per la proliferazione cellulare Come componente essenziale della ribonucleotide riduttasi, enzima chiave della sintesi del DNA. Per duplicare i mitocondri con tutti i loro citocromi e proteine Fe/S

DISTRIBUZIONE DEL FERRO NELL’ORGANISMO POOL FUNZIONALE POOL DI TRASPORTO POOL DI DEPOSITO Emoglobina 2600 mg Mioglobina 200 mg Citocromi eme-enzimi 200 mg pool labile 3 mg 1000 mg

FERRO Fabbisogno/die REALE di un individuo adulto in condizioni fisiologicheFabbisogno/die REALE di un individuo adulto in condizioni fisiologiche 1 mg maschio 1,8 mg femmina1 mg maschio 1,8 mg femmina Perdite/die:Perdite/die: Fe fecale 6 – 16 mg 90% Fe non assorbito degliFe fecale 6 – 16 mg 90% Fe non assorbito degli alimenti alimenti ~ 8% Cellule Mucose intestinale ~ 8% Cellule Mucose intestinale ~ 2% Eliminato con la bile ~ 2% Eliminato con la bile Fe desquamazione cellulare (es pelle) 1 mgFe desquamazione cellulare (es pelle) 1 mg Fe urinario 0,1 – 0,4 mgFe urinario 0,1 – 0,4 mg MestruiMestrui

Contenuto in Fe facilmente assorbibile (eme 40-50% del Fe totale) 0,11PESCI 0,3 – 0, ,90,63,92,5 CARNE DI CAVALLO CARNE DI BUE 0, FEGATO, FRATTAGLIE, FRUTTI DI MARE mg di Fe assorbiti presumibilmente per 100 gr di alimento mg di Fe contenuto in 100 gr di alimento (inclusi i salumi) ALTRE CARNI

Contenuto in Fe difficilmente assorbibile <0,05<1 FRUTTA FRESCA, ORTAGGI, LATTE, FORMAGGI 0,05 – 0, PASTICCERIA (torte, biscotti) 0,051PANE 0,091,5 RISO, PASTA, UOVA 0,062 LEGUMI (fagioli, ceci) 0, VERDURE ( radicchio, spinaci, indivia, broccoletti) FRUTTA SECCA OLEOSA (noci, nocciole) CIOCCOLATO 0,510 CACAO, LIEVITO mg di Fe assorbiti presumibilmente per 100 gr di alimento mg di Fe contenuto in 100 gr di alimento in 100 gr di alimento

La quantità di ferro assorbito dipende da diversi fattori: Quantità di ferro presente negli alimentiQuantità di ferro presente negli alimenti Forma chimica del ferro alimentare (Fe ++ o Fe +++ )Forma chimica del ferro alimentare (Fe ++ o Fe +++ ) Meccanismo di regolazione “feedback” esercitato dal pool di ferro presente nell’organismoMeccanismo di regolazione “feedback” esercitato dal pool di ferro presente nell’organismo

Fattori influenti sull’assorbimento Fe +++ Fe ++ pH gastricopH gastrico sostanze alimentari riducenti:sostanze alimentari riducenti: - composti contenenti - composti contenenti SH (cisteina) SH (cisteina) - acido ascorbico - acido ascorbico - rame - rame Alterazioni anatomicheAlterazioni anatomiche - assenza totale o parziale dello stomaco o dell’intestino - assenza totale o parziale dello stomaco o dell’intestino cause iatrogenecause iatrogene - antiacidi, gastroprotettori - antiacidi, gastroprotettori - antibiotici - antibiotici alimentari alimentari - fosfati (uovo) - fosfati (uovo) - acido fitico (cereali) - acido fitico (cereali) - tannini (te, caffè, cacao) - tannini (te, caffè, cacao) - amidi - amidi

PERDITE DI FERRO FISIOLOGICHE DESQUAMAZIONE CELLULARE CUTE E MUCOSE MESTRUAZIONI GRAVIDANZA ~ 1 mg/die ~ mg per ciclo ~ mg

CAUSE PATOLOGICHE DI CARENZA DI FERRO RIDOTTO APPORTO ALIMENTARE RIDOTTO ASSORBIMENTO EMORRAGIE CRONICHE AUMENTATO FABBISOGNO

CARENZA DI FERRO DA RIDOTTO APPORTO ALIMENTARE DIETA VEGETARIANA STRETTA DIETA VEGETARIANA STRETTA DIETA LATTEA PROLUNGATA NEL NEONATO DIETA MONOTONA NELL’ANZIANO DIETA MONOTONA NELL’ANZIANO

CARENZA DI FERRO DA RIDOTTO ASSORBIMENTO GASTRORESEZIONE MALASSORBIMENTO: CELIACHIA USO PROLUNGATO DI ANTIACIDI ACHILIA GASTRICA

FERRITINA Prodotta da tutte le cellule a livello ribosomiale Presente nel Sistema Reticolo Endoteliale di tulle le cellule, soprattutto fegato, milza, midollo TOTALE FERRO DI DEPOSITO CIRCA 1000 MG Se il Fe è presente in concentrazioni molto elevate si formano depositi tissutali di Ferritina in forma oligomerica EMOSIDERINA Presente in circolo in bassissima concentrazione (<1%) SIEROFERRITINA P.M. circa Da

2001 Evidenze che l’epcidina è un regolatore negativo dell’assorbimento del ferro alimentare e del rilascio del ferro dai macrofagi anemia eritropoietina ipossia dieta povera di ferro alcol  trascrizione  trascrizione  EPCIDINA   assorbimento duodenale  rilascio dai macrofagi   Fe sovraccarico di Fe stati infiammatori (via citochine, IL-6) (infezioni, artrite, cancro, …)  EPCIDINA   assorbimento duodenale  rilascio dai macrofagi   Fe macrofago enterocita FEGATO epcidina  ferroportina Bersaglio cellulare: enterocita, macrofago Bersaglio molecolare: ferroportin a endocitosi e proteolisi

Epcidina I. l’epcidina lega la ferroportina, che viene (Tyr) fosforilata II. la ferroportina-P viene internalizzata e degradata III. viene pertanto bloccato l’esporto di ferro da enterocita e macrofagi IV. l’accumulo di Fe nell’enterocita blocca la sintesi dei trasportatori e l’assorbimento del ferro V. entrambi i meccanismi portano a diminuzione del ferro sierico

OMEOSTASI DEL FERRO Una nuova concezione della regolazione del Fe dalla scoperta 1.Epcidina – ormone regolatore negativo 2.Emocromatosi ereditarie (accumulo di ferro - Morbo bronzino) HJV Tf R2 HFE Regolano l’espressione dell’epcidina

La lattoferrina, conosciuta anche come lattotransferrina è una proteina globulare multifunzionale con attività antimicrobica, sia battericida che fungicida.

FERRITINA forma di riserva del ferro; ubiquitaria apoproteina: involucro costituito da 24 subunità di tipo L (leggera) ed H (pesante) subunità H: enzima con attività ferrossidasica (Fe +2  Fe +3 ) subunità L: facilita la nucleazione atomi di Fe sotto forma di complesso di ossido e fosfato ferrico cuore, muscolo predomina tipo H (rapido turnover, per il metabolismo cellulare) fegato, milza predomina tipo L (riserva a lungo termine) precursore delle emosiderina, aggregato eterogeneo di ferro, componenti lisosomiali ed altri prodotti di digestione cellulare

Aspetti strutturali della FERRITINA A. Monomero con struttura a 4 eliche (bundle) a fascio B. Struttura quaternaria della ferritina umana formata da 24 subunità C. Struttura della ferritina dei batteri 12 subunità

Rilascio del Fe dalla Ferritina La degradazione della ferritina avviene nei lisosomi o per degradazione mediata dal proteasoma In seguito a “iron chelation” o infezione batterica la ferritina viene degradata nei lisosomi. In seguito ad aumento della ferroportina viene degradata dal proteasoma. Non è chiaro come il Fe(III) viene ridotto a Fe(II) per essere poi riutilizzato.

CONTROLLO DEL METABOLISMO A LIVELLO CELLULARE a livello della trascrizione Ipossia  trascrizione di Tfr e Tfr-R per aumentata eritropoiesi a livello della traduzione ferritina (H e L) Tf-R  - aminolevulinato sintetasi DMT-1 ferroportina

5’___IRE___mRNAcodificante___3’ IRE in posizione 5’: legame con IRP impedisce traduzione 5’ ___ mRNA codificante ___ IRE ___ 3’ IRE in posizione 3’: legame con IRP stabilizza l’mRNA ed aumenta la traduzione

sintesi coordinata e reciprocamente controllata BASSI LIVELLI DI FERRO BASSI LIVELLI DI FERRO IRP si legano ad IRE mRNA ferritina 5’_IRE_mRNAcodificante_3’  traduzione e sintesi della ferritina contemporanemente mRNA RTf5’_ mRNA codificante_IRE_3 ’  sintesi del recettore per la Tf RISULTATO GLOBALE:  ferro disponibile ALTI LIVELLI DI FERRO ALTI LIVELLI DI FERRO IRP NON si legano ad IRE  sintesi ferritina  sintesi recettore TfR RISULTATO GLOBALE:  ferro disponibile

Il metabolismo del Fe citosolico sembra essere regolato dalla richiesta di Fe da parte dei mitocondri per la sintesi dell’eme e dei centri Fe-S Conferma da quello che si osserva in carenza di fratassina

La sintomatologia è molto variabile da persona a persona: dipende essenzialmente dal livello di anomalia genetica ed è correlata all'età di insorgenza. In generale la malattia inizia a dare disturbi dell'equilibrio, per cui il soggetto affetto ha difficoltà a correre, a mantenere la postura in luoghi bui ed affollati; il paziente perde progressivamente i riflessi osteotendinei agli arti inferiori la deambulazione si fa progressivamente impacciata iniziano a comparire disturbi della coordinazione che comportano difficoltà ad allacciarsi i bottoni, a scrivere, a parlare (parola scandita), a deglutire. Nelle forme più acute si associa una grave cardiopatia e il diabete. Atassia di Friedreich

L’eccesso di ferro e’ tossico perché può portare alla formazione di radicali liberi Il meccanismo di tale reazione è uguale a quello della catena respiratoria, ma con una riduzione solo parziale dell’ O 2 Fe ++  Fe e - + O 2  O 2 °- e porta alla formazione di anione superossido (O 2 ° - ) che è il capostipite di tutta una serie di radicali liberi