L’algoritmo terapeutico attraverso i casi clinici Giuseppe Valmadre Claudia Maggioni

NSCLC ALGORITMO TERAPEUTICO Generale 1.ADENOCARCINOMA 1 linea Mutazione EGFR o Traslocazione ALK positivo Mutazione EGFR o Traslocazione ALK negativo 2.SQUAMOSO 1 linea 3. ADENOCARCINOMA 2 linea Mutazione EGFR o Traslocazione ALK positivo Mutazione EGFR o Traslocazione ALK negativo 4.SQUAMOSO 2 linea

ADENOCARCINOMA 1° linea. Mutazioni EGFR sensibilizzanti positivo Erlotinib Afatinib Gefitinib Lux-Lung 3 lo studio ha valutato l’efficacia di afatinib e della chemioterapia nel sottogruppo dei pazienti con mutazioni comuni (delezione dell’esone 19 e mutazione L858R, n=308), dimostrando una sopravvivenza di 13.6 mesi per i pazienti trattati con afatinib e 6.9 per quelli trattati con la chemioterapia (HR, 0.47; 95% CI, 0.34 to 0.65; p =0.001)

Una pooled analisi tra i due studi su afatinib (LUX-Lung 3 e LUX-Lung 6) è stata recentemente I risultati hanno dimostrato un miglioramento dell’overall survival tra i pazienti trattati con afatinib verso quelli che avevano ricevuto un trattamento chemioterapico di prima linea. Il prolungamento di sopravvivenza è stato di circa 3 mesi (27.3 vs mesi) con un HR=0.081, p= ). Nei pazienti che presentavano la mutazione comune di EGFR dell’esone 19, si è registrata una riduzione del rischio di morte del 41% (HR=0.59, CI 0.45 – 0.77), mentre per pazienti che esprimevano la mutazione L858R dell’esone 21 di EGFR, non si è registrato in miglioramento della overall survival (HR=1.25, CI ) [18]. I risultati degli studi randomizzati su EGFR TKIs sono riassunti nella

ADENOCARCINOMA 1 linea. Traslocazione ALK positivo Chemioterapia: nonostante i dati della letteratura il farmaco non è ancora rimborsabile per la prima linea. CDDP-Pemetrexed: miglior strategia terapeutica Bassa espressione di TS negli ALK traslocati

PROFILE 1014, volto a comparare il crizotinib con la chemioterapia di prima linea. I risultati preliminari presentati all’ASCO 2014, hanno dimostrato un miglioramento della PFS (median 10.9 vs 7.0 mesi, HR 0.454; 95% CI: , p < ). In questo momento in Italia, il crizotinib è utilizzabile a progressione dopo una chemioterapia platino- basata

ADENOCARCINOMA 1 linea. Mutazioni EGFR e Traslocazione ALK negative 1.Doppietta a base di platino 2.CT+ Bevacizumab Rivalutazione dopo 4-6 cicli: Risposta o SD Continuation Maintenance 1.Pemetrexed 2.Bevacizumab

PFS Paz-Ares L, JCO 2013 OS

SQUAMOSO 1 linea. Doppietta a base di platino

ADENOCARCINOMA 2 linea. Mutazioni EGFR sensibilizzanti positivo Progressione asintomatica Continuare Erlotinib, Afatinib, Gefitinib Progressione Oligo-sintomatica Trattamento locale+ Continuazione medesima terapia Progressione francamente sintomatica Chemioterapia

ADENOCARCINOMA 2 linea. Traslocazione ALK positivo Crizotinib Linee successive Considerare trattamenti locali+ Continuare Crizotinib Ceritinib o Alectinib

Strategie terapeutiche di II linea Pz EGFR wt/ALK non traslocato Docetaxel + Ramucirumab* Docetaxel + Nintedanib Docetaxel Pemetrexed Nivolumab/ Pembrolizumab* Erlotinib/ Afatinib* Seconda Linea *Non approvati dall’EMA Età Comorbidità PS I linea Risposta alla I linea Tossicità TTP

ADENOCARCINOMA 2 linea. Mutazioni EGFR e Traslocazione ALK negative Chemioterapia Tradizionale Docetaxel Pemetrexed Inibitori EGFR Chemioterapia + Antiangiogenetici Docetaxel+Nintendainib Docetaxel+Ramucirumab Immunoterapia Nivolumab/Pembrolizumab (Checkmate ; Kaynote 010)

Nei pazienti affetti da NSCLC avanzato e buon PS, in progressione dopo chemioterapia di I linea, è raccomandata la monochemioterapia con docetaxel o pemetrexed (per il pemetrexed limitatamente all’istologia non squamosa Nei pazienti affetti da NSCLC avanzato, in progressione dopo chemioterapia di I linea, la polichemioterapia non offre, rispetto alla mono-chemioterapia, alcun vantaggio in termini di sopravvivenza globale, determinando peraltro un incremento della tossicità, e pertanto non è raccomandata

Nei pazienti affetti da NSCLC avanzato con stato mutazionale di EGFR “wild type” o sconosciuto, in progressione dopo chemioterapia di I linea, la chemioterapia di II linea attualmente si avvale di due farmaci chemioterapici, docetaxel e pemetrexed e di un inibitore della tirosin- chinasi dell’EGFR, l’erlotinib. Nel confronto tra i due chemioterapici per l’istotipo non-squamoso il pemetrexed è da preferire al docetaxel per il migliore profilo di tossicità. Nell’istotipo squamoso può essere utilizzato solo il docetaxel. Ad oggi non vi sono evidenze univoche che indichino un vantaggio in overall survival nell’uso in II linea della chemioterapia rispetto all’erlotinib e viceversa. Nei pazienti affetti da NSCLC avanzato e in progressione dopo due linee di tratta mento, l’erlotinib è l’unico farmaco registrato e raccomandato in III linea. livello di evidenza ib

Antiangiogentic Agents Ramucirumab [1] is a fully human monoclonal antibody (IgG1) directed against the vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2). By binding to VEGFR2 it works as a receptor antagonist blocking the binding of vascular endothelial growth factor (VEGF) to VEGFR2. VEGFR2 is known to mediate the majority of the downstream effects of VEGF in angiogenesis [1]monoclonal antibodyvascular endothelial growth factor receptor 2receptor antagonistvascular endothelial growth factorangiogenesis NINTEDAINIB It is a small molecule tyrosine-kinase inhibitor, targeting VEGFR, FGFR and PDGFR.tyrosine-kinase inhibitor

REVEL: Randomized phase III of docetaxel +/- ramucirumab in 2 nd line NSCLC R R Docetaxel (75 mg/m2) +ramucirumab (10 mg/kg) Docetaxel (75 mg/m2) +ramucirumab (10 mg/kg) Randomized phase III N=1253 Patients with stage IIIB/IV or recurrent NSCLC after failure of first- line chemotherapy Primary endpoint: OS Randomized phase III N=1253 Patients with stage IIIB/IV or recurrent NSCLC after failure of first- line chemotherapy Primary endpoint: OS Docetaxel (75 mg/m2) +placebo Docetaxel (75 mg/m2) +placebo PD Garon et al, Lancet, 2014

REVEL: Randomized phase III of docetaxel +/- ramucirumab in 2 nd line NSCLC Primary endpoint: OS HR 0.86 (p=.023) Median OS 10.5 vs 9.1m PFS HR 0.76 (p<.001) Median PFS 4.5 vs 3.0m Bottom line: Ram prolongs OS in 2 nd line with doc independent of histology. Now FDA approved. Garon et al, Lancet, 2014

Lume-Lung 1: Randomized phase III of docetaxel +/- nintedanib in 2 nd line NSCLC R R Docetaxel (75 mg/m2) +nintedanib (200mg BID) Docetaxel (75 mg/m2) +nintedanib (200mg BID) Randomized phase III N=1300 Patients with stage IIIB/IV or recurrent NSCLC (all histologies) after failure of first- line chemotherapy Randomized phase III N=1300 Patients with stage IIIB/IV or recurrent NSCLC (all histologies) after failure of first- line chemotherapy Docetaxel (75 mg/m2) +placebo Docetaxel (75 mg/m2) +placebo PD Maintenance nintedanib Maintenance Placebo Reck et al, Lancet Oncology, 2014

Lume-Lung 1: Nintedanib prolongs PFS and OS in adenocarcinoma PFS HR 0.77 (p=.0193) Median PFS 4.0 vs 2.8m OS HR 0.83 (p=.0359) Median OS 12.6 vs 10.3m Reck et al, Lancet Oncology, 2014

Paz-Ares et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr LBA109 Checkmate 57 Baseline expression of PD-L1 on tumor membrane was low, but evidence of AZD9291-induced down regulation was observed. This is of interest, because the role of PD-L1 inhibition remains to be clarified. Jänne P, WCLC 2015

SQUAMOSO 2 linea. Immunoterapia Nivolumab/Pembrolizumab Chemioterapia Docetaxel

Update on CheckMate 017 Reckamp K et al. ORAL02.01

Overall survival

Reckamp K et al. ORAL02.01 Progression free survival

Grazie mille per l’attenzione Grazie a WALCE