ESMO 2013 Sponsorizzato da Eli Lilly and Company Eli Lilly and Company non ha influenzato il contenuto di questa pubblicazione Realizzato in collaborazione.

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1 ESMO 2013 Sponsorizzato da Eli Lilly and Company Eli Lilly and Company non ha influenzato il contenuto di questa pubblicazione Realizzato in collaborazione con la European Thoracic Oncology Platform 27 sett. – 1 ott. 2013 | Amsterdam, Paesi Bassi

2 Lettera dal Prof. Rolf Stahel Egregi Colleghi Ho il piacere di presentarvi questa raccolta di diapositive ETOP che sono state appositamente elaborate per evidenziare e riassumere i risultati chiave nel settore dell’oncologia toracica presentati ai principali Congressi del 2013: ASCO, ECCO-ESMO e WCLC. Il presente slide kit è dedicato specificamente al Congresso ESMO ed è proposto in due lingue: inglese e italiano Il settore della ricerca clinica oncologica è un ambiente stimolante e in continua trasformazione. In quest’ambito tutti noi diamo grande importanza all’accesso ai dati scientifici e alle ricerche, sia a scopi didattici sia come stimolo per ulteriori progressi nel nostro ruolo di scienziati, clinici ed educatori. Mi auguro che questa rassegna dei più recenti sviluppi nel campo dell’oncologia toracica possa esservi utile nel vostro lavoro. Se vorrete condividere con noi le vostre esperienze, sappiate che i vostri commenti saranno sempre bene accetti. Le comunicazioni potranno essere inviate all’indirizzo etop@etop.eu-org.etop@etop.eu-org Desidero ringraziare la Dott.ssa Solange Peters e il Dott. Martin Reck, membri dell’ETOP, per aver provveduto nel loro ruolo di Curatori alla selezione degli abstract e alla revisione del contenuto delle diapositive; un ringraziamento va anche alla Dott.ssa Serena Ricciardi per aver supervisionato la traduzione in italiano. La realizzazione di questa raccolta di diapositive non sarebbe stata possibile senza il loro impegno e il loro intenso lavoro. Infine, esprimiamo la nostra gratitudine a Lilly Oncology per il supporto finanziario, amministrativo e logistico fornito a questo complesso ma gratificante progetto. Cordialmente, Rolf Stahel Presidente, ETOP Foundation Council

3 Curatori delle diapositive cliniche ETOP 2013 Focus: stadio III e IV / altri tumori e biomarker correlati Dott.ssa Solange Peters Centro di Oncologia Multidisciplinare Lausanne Cancer Center Losanna, Svizzera Focus: stadio III e IV / altri tumori e biomarker correlati Dott.ssa Solange Peters Centro di Oncologia Multidisciplinare Lausanne Cancer Center Losanna, Svizzera Focus: stadio precoce I e II e biomarker correlati Dott. Martin Reck Dipartimento di Oncologia Toracica Hospital Grosshansdorf Grosshansdorf, Germania Focus: stadio precoce I e II e biomarker correlati Dott. Martin Reck Dipartimento di Oncologia Toracica Hospital Grosshansdorf Grosshansdorf, Germania

4 Indice NSCLC in stadio precoce/localmente avanzato e biomarker correlati NSCLC metastatico e biomarker correlati

5 NSCLC IN STADIO PRECOCE/ LOCALMENTE AVANZATO E BIOMARKER CORRELATI

6 2: Studio di fase III del vaccino terapeutico a cellule tumorali belagenpumatucel-L nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) – Giaccone G et al Endpoint primario OS Endpoint secondari PFS, ORR, sicurezza R PD Stratificazione Stadio, metastasi cerebrali Radioterapia/bevacizumab in prima linea Principali criteri di inclusione NSCLC Stadio T3N2-IIIA, IIIB o IV Non in progressione dopo chemioterapia o chemioradioterapia di prima linea ECOG PS ≤2 (n=532) Placebo a (n=262) Belagenpumatucel-L 2,5 x 10 7 cellule a (n=270) a Iniezioni intradermiche mensili per 18 mesi, seguite da 2 iniezioni ogni 3 mesi Studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III Obiettivo: Valutare l’efficacia del vaccino terapeutico belagenpumatucel-L (Lucanix ® ) in pazienti con NSCLC avanzato non in progressione dopo chemoterapia (fino a 6 cicli) o chemioradioterapia di prima linea Giaccone et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA2)

7 Risultati: sopravvivenza dei pazienti IIIB/IV arruolati entro 12 settimane dalla radioterapia Giaccone et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA2) Principali risultati –Età mediana 61 anni; 57% adenocarcinoma, 27% squamoso e 6% carcinoma a grandi cellule –Non è stata rilevata una differenza significativa nell’endpoint primario di OS tra i gruppi vaccino e placebo (20,3 vs. 17,8 mesi; HR=0,94; p=0,594) –L’analisi mediante regressione di Cox ha dimostrato che un intervallo più breve tra la randomizzazione e il termine della chemioterapia di prima linea era associato a un significativo aumento della sopravvivenza (p=0,002) –In un’analisi per sottogruppi, si è osservato un significativo vantaggio di sopravvivenza nei pazienti con NSCLC in stadio IIIB/IV trattati con il vaccino che avevano ricevuto una precedente radioterapia ed erano stati arruolati entro12 settimane dal suo termine (40,1 vs. 10,3 mesi del gruppo placebo; HR 0,45; p=0,014) (figura) Pazienti in stadio IIIB/IV arruolati entro 12 settimane dalla radioterapia Sopravvivenza mediana Vaccino 40,1 mesi (n=43) Controllo10,3 mesi (n=36) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Sopravvivenza Tempo (mesi) 061218243036424854 Vaccino Placebo p=0,014 HR=0,45

8 Conclusioni Il trial non aveva potenza sufficiente per soddisfare l’endpoint primario Tuttavia è stato osservato un considerevole miglioramento della OS nei pazienti in stadio IIIB/IV che hanno iniziato belagenpumatucel-L entro 12 settimane dal completamento della chemioterapia di prima linea Un vantaggio di sopravvivenza è stato osservato anche nei pazienti in stadio IIIB/IV che avevano ricevuto una precedente radioterapia Questi dati, insieme ad un ottimo profilo di sicurezza, rendono auspicabili ulteriori studi di belagenpumatucel-L nel NSCLC; le analisi per sottogruppi richiedono una validazione prospettica Giaccone et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA2)

9 19: Pazopanib adiuvante o placebo in pazienti con NSCLC in stadio I resecato: risultati del trial randomizzato di fase II sul trattamento adiuvante del NSCLC (IFCT0703) del French collaborative Intergroup – Besse B et al Endpoint primario Compliance (% di pazienti in trattamento per almeno 12 settimane) Endpoint secondari OS, tollerabilità/compliance, tossicità Sito della recidiva, QoL R PD Stratificazione Dimensione del tumore Carcinoma a cellule squamose Principali criteri di inclusione NSCLC totalmente resecato Stadio I ECOG PS 0/1 (n=143) Placebo (n=71) Pazopanib 400 o 800 mg/die a (n=72) a All’inizio dello studio, i pazienti sono stati randomizzati a 800 mg/die ma il dosaggio è stato ridotto a 400 mg/die su raccomandazione dell’Internal Displacement Monitoring Centre per l’insufficiente compliance dopo l’analisi ad interim dei primi 64 pazienti Studio randomizzato, in doppio cieco, non comparativo, di fase II Obiettivo: valutare la fattibilità e la tollerabilità di pazopanib, inibitore orale dell’angiogenesi, nel trattamento adiuvante di pazienti con NSCLC resecato Besse et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA19) 6 mesi di trattamento 4–8 settimane dopo la chirurgia

10 Risultati: compliance nella popolazione ITT Besse et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA19) Principali risultati –Arruolati 143 pazienti (età mediana 60 anni; 61% uomini; 91% fumatori) –Una compliance adeguata è stata osservata più frequentemente con la dose inferiore di pazopanib (69%, IC 95% 50–84 con 400 mg rispetto a 38%, IC 95% 21–56 con 800 mg; p=0,012) –Modificazioni della dose sono state effettuate rispettivamente nel 44% e 34% dei gruppi a dose elevata e bassa –La percentuale di pazienti con almeno una tossicità di grado 3/4 è stata del 53% nel gruppo pazopanib 800 mg (13% con il placebo) e del 38% nel gruppo pazopanib 400 mg (27% con il placebo) Coorte Pazienti con compliance Braccionn (%)IC 95% per % Dose 800 mg/die Pazopanib3212 (38%)[21–56] Placebo3228 (87%)[71–96] Dose 400 mg/die Pazopanib3222 (69%)[50–84] Placebo3028 (93%)[77–99]

11 Conclusioni Si tratta del primo studio di fattibilità del trattamento adiuvante con un VEGFR TKI Sia la compliance sia la tossicità sono risultate inaccettabili alla dose più elevata di pazopanib, 800 mg/die; ciò indica che questa dose non è utilizzabile nel trattamento adiuvante del NSCLC Tuttavia, alla dose più bassa di 400 mg/die, la compliance e la tollerabilità sono state accettabili in questo setting Besse et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA19)

12 20: Varianti geniche di FLT1 come determinante fondamentale di recidiva nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio I-III – Innocenti F Obiettivo dello studio –Indagare l’associazione tra SNP del pathway di VEGF e sopravvivenza in pazienti con NSCLC in stadio precoce, operabile Tipo/disegno dello studio –Studio di genotipizzazione del gene candidato con validazione prospettica indipendente –In una coorte iniziale di 150 pazienti con NSCLC in stadio I-III, i geni del pathway di VEGF sono stati analizzati per 53 SNP –Cinque SNP hanno superato il FDR (False Discovery Rate) e sono stati genotipizzati in una coorte di validazione di 146 pazienti –Endpoint primario: RFS SNP, polimorfism o a singolo nucleotide; RFS, sopravvivenza libera da recidiva Innocenti. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA20)

13 Risultati: cinque varianti geniche della linea germinale associate alla sopravvivenza libera da recidiva Principali risultati –Nella coorte iniziale: FLT1 rs7996030 e rs9582036 sono stati associati a una ridotta RFS (rispettivamente HR=1,67 [IC 95% 1,22–2,29]; 1,51 [1,14–2,01]); anche 3 SNP di KRAS sono stati associati a una RFS più breve –Nella coorte di validazione: confermato l’effetto negativo di FLT1 rs9582036 sulla RFS (HR=1,69 [0,99– 2,89]; p=0,028) –In un’analisi aggregata di entrambe le coorti, l’HR di rs9582036 (A>C) per RFS era 1,76 (1,31–2,47, p=0,0001) Principali conclusioni –FLT1 è un marker prognostico negativo nel NSCLC in stadio precoce –Potrebbe agire attraverso una regolazione negativa di VEGFR-1 sull’angiogenesi tumorale Innocenti. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA20) SNPAlleliGeneHRIC 95% Valore di p Valore di QHRIC 95% Valore di p rs7996030G>AFLT11,671,22–2,290,00140,04901,370,78–2,420,1382 rs9582036A>CFLT11,511,14–2,010,00440,04901,690,99–2,890,0275 rs10505980G>AKRAS0,640,47–0,870,00490,04901,170,68–2,010,2890 rs12813551T>CKRAS0,640,46–0,870,00520,04900,910,53–1,580,3698 rs10842513C>TKRAS1,651,16–2,370,00600,04901,090,49–2,440,4136 Coorte inizialeCoorte di validazione

14 3402: Pemetrexed (PEM) e cisplatino (CIS) con irradiazione toracica concomitante dopo induzione con PEM+CIS in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso (NS-NSCLC) localmente avanzato, non resecabile: risultati primari di uno studio di fase II – Garrido P et al Passaggio al regime di radioterapia per i pazienti senza tossicità neurologica residua (>grado 2), senza segni di progressione, ECOG PS 0/1 e volume polmonare totale (V20) ≤35% FEV 1, volume espiratorio massimo in 1 secondo DLCO, capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio Endpoint primario PFS a 1 anno Endpoint secondari Tasso di risposta (RR) tumorale obiettiva OS Sicurezza e tollerabilità Studio a braccio singolo, di fase II Obiettivo: valutare efficacia e sicurezza dell’induzione con PEM+CIS seguita da PEM+CIS con radioterapia (RT) concomitante in pazienti con NS-NSCLC localmente avanzato Garrido et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3402) CT di induzione (2 cicli) CT (2 cicli) + RT concomitante PEM 500 mg/m 2 + CIS 75 mg/m 2 giorno 1, q3w PD Principali criteri di inclusione NS-NSCLC non resecabile Stadio IIIA/IIIB ECOG PS 0/1 FEV 1 >50%, DLCO >40% (n=90) PEM 500 mg/m 2 + CIS 75 mg/m 2 giorno 1, q3w Radioterapia (totale 66 Gy; 33 frazioni da 2 Gy) +

15 Efficacia: PFS Principali risultati –Età mediana 61,4 anni, 56,7% uomini; il 71,1% dei pazienti (64/90) ha completato il trattamento –La PFS a 1 anno è stata del 51,3% e la PFS mediana di 10,6 mesi (figura) –Il tasso di risposta è stato del 58,9% (tasso di controllo della malattia 77,8%) Garrido et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3402) Principale conclusione –PFS a 1 anno simile ai precedenti studi della CT di induzione basata su CIS seguita da CT+RT 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0612182430 Tempo (mesi) Probabilità di PFS Pazienti, n (%)90 (100) Con evento (PD o morte)53 (58,9) Outcome primario PFS a 1 anno, % (IC 95%) a 51,3 (42,0, 60,5) PFS mediana, mesi IC (95%) b 10,6 (8,6, 17,3) a Stima della massima probabilità; b Stima di Kaplan-Meier

16 Sicurezza: tossicità di grado 3/4 Principali risultati –In totale, il 42,2% dei pazienti ha riportato eventi avversi (AE) di grado 3/4 durante il trattamento a Selezionate in base alla rilevanza clinica per CT+RT concomitante; b Solo una esofagite di grado 4, tutti gli altri eventi in tabella di grado 3 CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events Principale conclusione –Esofagite e neutropenia sono stati i principali effetti tossici durante il trattamento con CT+RT –La frequenza degli eventi avversi è stata considerata accettabile nel NSCLC localmente avanzato Garrido et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3402) Numero (%) di pazienti con CTCAE di grado 3/4 Durante la CT di induzione (n=90) Durante CT+RT concomitante (n=75) Durante l’intero periodo di trattamento (n=90) Tossicità ematologiche Neutropenia2 (2,2)8 (10,7)8 (8,9) Leucopenia07 (9,3)7 (7,8) Trombocitopenia02 (2,7)2 (2,2) Anemia01 (1,3)1 (1,1) Tossicità non ematologiche a,b Esofagite/disfagia09 (12,0)9 (10,0) Mucosite01 (1,3)1 (1,1) Polmonite acuta1 (1,1)1 (1,3)2 (2,2)

17 3403: Compliance al trattamento con chemioterapia post-operatoria personalizzata dopo resezione del NSCLC: analisi di tossicità/sicurezza del trial SCAT (Spanish Customized Adjuvant Therapy) – Spanish Lung Cancer Group/GECP – Massuti B et al Obiettivi dello studio –Indagare BRCA1 come indicatore prognostico di risposta alla CT in pazienti con NSCLC resecato Tipo/disegno dello studio –Trial di fase III in pazienti adulti con NSCLC sottoposti a resezione completa R0 e senza storia di CT o RT (stratificati per tipo di malattia [N1 o N2], età, istologia [squamosa o non squamosa] e tipo di resezione [pneumonectomia o lobectomia]) –Bracci di trattamento con 4 cicli completi: braccio 1, cisplatino-gemcitabina (CG); bracci 2 e 3, cisplatino- docetaxel (CD); braccio 4, docetaxel (D), con CD come trattamento di controllo –Endpoint primario: OS; endpoint secondari: sopravvivenza libera da malattia, tossicità, recidiva Principali risultati –500 pazienti (età mediana 64 anni, 79,4% uomini) sono stati randomizzati al trattamento: 392 nel braccio sperimentale e 108 nel braccio di controllo –La maggioranza dei pazienti aveva bassi livelli di espressione di BRCA1 –Tossicità e compliance sono state valutate in 297 pazienti I profili di sicurezza sono risultati differenti nei vari bracci di trattamento: incidenza di neutropenia febbrile massima con CD, 10%; incidenza di nausea/vomito massima con CG, 11,1% Su 4 cicli, piena compliance è stata mostrata da 80,83% del braccio di controllo, 91,2% del braccio CG, 79,2% del braccio CD e 88,1% del braccio D Principali conclusioni –Sono stati rilevati bassi livelli di espressione di BRCA1 nella maggioranza dei pazienti con NSCLC resecato e i profili di sicurezza sono risultati variabili in funzione del trattamento Massuti et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3403)

18 3422: Sicurezza nell’introduzione della VATS nei Paesi Bassi: primi risultati di un audit nazionale – Ten Berge M et al Obiettivo dello studio –Confrontare gli outcome chirurgici dopo VATS e toracotomia in pazienti con NSCLC Disegno dello studio –Analisi retrospettiva dei dati di un database nazionale olandese di pazienti con NSCLC resecato –I dati di VATS vs. toracotomia sono stati confrontati mediante analisi multivariata e test del Chi-quadro Principali risultati –Nell’analisi sono stati inclusi 1580 pazienti, con caratteristiche simili nei due gruppi, sebbene il gruppo toracotomia includesse più casi con tumore in stadio avanzato –Oltre il 75% delle lobectomie è stato eseguito mediante VATS; in ciascun gruppo è stato osservato un numero confrontabile di linfonodi resecati N1 e N2 –Non sono emerse differenze significative tra i gruppi in termini di percentuale di re-intervento (4,1% con VATS e 5,1% con toracotomia) e mortalità a 30 giorni (rispettivamente 1,6% e 3,1%) –Perdite d’aria per più di 5 giorni e pneumotorace sono risultati più frequenti nel gruppo VATS, ma non hanno portato a un prolungamento della degenza in ospedale Principale conclusione –La procedura VATS viene utilizzata con frequenza crescente dal 2006 per la resezione del NSCLC e la presente analisi indica che la sua introduzione è stata effettuata in sicurezza VATS, chirurgia toracica video-assistitaTen Berge et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3422)

19 3431: Affidabilità di piccoli campioni bioptici, rispetto a campioni da resezione, per la determinazione dell’espressione di PD-L1 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule mediante colorazione immunoistologica – Satoru K et al Obiettivo dello studio –Valutare e confrontare l’espressione di PD-L1 in campioni ottenuti da resezione e in piccoli campioni bioptici di pazienti con NSCLC Disegno dello studio –Studio retrospettivo, monocentrico di pazienti con NSCLC e campioni sia da resezione sia bioptici –L’espressione di PD-L1 è stata valutata mediante H-score immunoistochimico e: 1) confrontata nei campioni bioptici e in quelli da resezione; 2) correlata con le caratteristiche clinico-patologiche (età, sesso, istologia e classificazione per pT, pN e pStage) Principali risultati –Sono stati analizzati 79 pazienti (età mediana 68 anni; 35% uomini; 48% stadio I) –L’espressione di PD-L1 è stata valutata in 59 casi di biopsia endobronchiale, 12 casi di agoaspirato transbronchiale e 8 casi di biopsia con ago TC-guidata; la concordanza tra campioni bioptici e da resezione è stata del 92,4% –Non è stata evidenziata alcuna associazione tra espressione di PD-L1 e caratteristiche dei pazienti Principali conclusioni –Si è osservato un buon accordo nei livelli di espressione di PD-L1 nei campioni bioptici e da resezione di pazienti con NSCLC –L’espressione di PD-L1 è risultata non correlata alle caratteristiche dei pazienti H-score, hybrid scoreSatoru et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3431)

20 3433: Carcinoma polmonare non a piccole cellule nella donna: descrizione degli stadi precoci dal database Spanish World07 – Artal Cortes A et al Obiettivo dello studio –Descrivere le caratteristiche di donne europee con NSCLC in stadio I–IIIA Disegno dello studio –Analisi descrittiva dei dati di 1759 donne con NSCLC nel database Spanish World07 Principali risultati –477 delle 1759 pazienti erano affette da NSCLC in stadio I-IIIA [stadio I (n=218), stadio II (n=83), stadio IIIA (n=176); età mediana 62 anni; 56% fumatrici o ex fumatrici; 20% esposte a fumo passivo; 85% in post-menopausa] –331/477 (69,4%) pazienti sono state sottoposte a chirurgia; l’intervento più frequentemente eseguito è stato quello di lobectomia (87,0% dei casi) –Delle pazienti sottoposte a resezione, rispettivamente il 32,5%, 23,5% e 11,7% è stato trattato con chemioterapia adiuvante, radioterapia toracica e chemioradioterapia –La OS mediana è stata di 83,2 mesi Principali conclusioni –Questa analisi darà un contributo alla discussione sul tema del NSCLC nella donna Artal Cortes et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3433)

21 3436: Il controllo locale è predittivo di sopravvivenza in pazienti operabili che ricevono radioterapia stereotassica per il carcinoma polmonare in fase precoce: confronto Giappone-Europa – Suzuki O et al Obiettivo dello studio –Valutare le differenze tra Giappone e Paesi Bassi nella tecnica della SBRT e nell’outcome dei pazienti Disegno dello studio –Analisi retrospettiva dei dati relativi ai pazienti con carcinoma polmonare che sono stati trattati con SBRT (40-60 Gy in 3-10 frazioni) per una singola lesione (T1-2N0M0) Principali risultati –383 pazienti (n=162 in Giappone e n=221 nei Paesi Bassi) sono stati seguiti per una mediana di 41 mesi; i pazienti olandesi avevano un PS OMS peggiore e GTV significativamente più grandi rispetto ai pazienti giapponesi –La dose del trattamento è stata prescritta alla periferia del PTV nei pazienti olandesi e all’isocentro nei pazienti giapponesi, risultando in BED periferici rispettivamente di 102 Gy (+/- 21) e 83 Gy (+/- 5) –Dopo correzione per I valori di PS e GTV, non è stata osservata una significativa differenza tra i due gruppi in termini di OS a 3 anni o DSS (72% e 85% per i pazienti giapponesi; 52% e 76% per i pazienti olandesi; HR 0,88, p=0,47) –Il LCR a 3 anni è stato più alto nei pazienti olandesi (93% vs. 84% nei giapponesi, p<0,05) e BED e GTV sono risultati fattori significativi; ciò ha avuto un effetto significativo sulla OS nei pazienti operabili Principali conclusioni –La dose più elevata ha prodotto un miglior controllo locale, con significativa influenza sulla OS nei pazienti con tumore operabile SBRT, radioterapia stereotattica; PS, performance status; GTV, gross tumour volume; BED, dose biologicamente efficace; DSS, sopravvivenza malattia-specifica; LCR, tasso di controllo locale; PTV, volume bersaglio pianificato Suzuki et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3436)

22 NSCLC METASTATICO E BIOMARKER CORRELATI

23 32: Ruolo prognostico e predittivo delle mutazioni di KRAS in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, trattati con docetaxel o erlotinib in seconda linea nel trial TAILOR – Garassino MC et al Obiettivo dello studio –Valutare prospetticamente l’utilità prognostica e predittiva delle mutazioni di KRAS in pazienti con NSCLC trattati con erlotinib o docetaxel in seconda linea Disegno dello design –Analisi prespecificata nell’ambito del trial TAILOR –Pazienti (n=220) con NSCLC in fase avanzata (EGFR wild-type) che avevano precedentemente ricevuto chemioterapia a base di platino sono stati randomizzati a erlotinib 150 mg/die o a docetaxel 75 mg/m 2 (giorni 1 e 22) o 35 mg/m 2 (giorni 1, 8, 15 e 29) fino a progressione di malattia –Endpoint primario: OS Principali risultati –Sono stati randomizzati 220 pazienti –L’OS è stata superiore con docetaxel rispetto a erlotinib (8,2 vs. 5,4 mesi; HR corretto 0,73, IC 95% 0,53– 1,00; p=0,05) –Così pure, la PFS è stata superiore con docetaxel (2,9 vs. 2,4 mesi; HR 0,71, IC 95% 0,53–0,95; p=0,02) –Lo stato di KRAS, positivo in 51 dei 220 pazienti, non ha influito sulla prognosi Principali conclusioni –Gli autori hanno concluso che la chemioterapia è più efficace di erlotinib nel trattamento di seconda linea di pazienti pretrattati con NSCLC il cui tumore è EGFR wild-type –Lo stato di KRAS non ha utilità prognostica o predittiva nel trattamento di seconda linea del NSCLC avanzato –Lo stato mutazionale di KRAS non è un predittore importante dell’attività di erlotinib Garassino et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA32)

24 33: Risultati preliminari di uno studio di fase I con AZD9291, inibitore irreversibile delle mutazioni attivanti e di resistenza del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) – Ranson M et al *Precedente terapia non ammissibile in questa coorte † Pazienti della coorte biopsie appaiate con tumore T790M+, n=fino a12 ILD, malattia polmonare interstiziale; MTD, massima dose tollerata; PK, farmacocinetica Ranson et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA33) Principali criteri di inclusione NSCLC avanzato Progressione di malattia dopo EGFR TKI ECOG PS 0/1 Nessuna storia di ILD (n=27) Studio in corso, in aperto, di escalation della dose, di fase I Obiettivo: Indagare sicurezza e tollerabilità di AZD9291 in pazienti con NSCLC avanzato in progressione di malattia dopo trattamento con un EGFR TKI Escalation della dose Espansione della dose (preselezionati per stato di T790M) Coorte 1 20 mg Coorte 2 40 mg Coorte 4 160 mg Coorte 3 80 mg Coorte MTD T790M+ T790M – 1 a linea* EGFRm+ Biopsia † T790M –

25 Efficacia: migliore variazione rispetto al basale nelle lesioni target Principali risultati –Finora 27 pazienti sono stati trattati ai livelli di dose 20, 40 e 80 mg (n=18) e nelle coorti di espansione T790M+ (n=9) –L’efficacia è stata osservata a tutte le dosi, inclusi 7 di 12 pazienti con mutazione di T790M che mostrano risposte parziali in corso, confermate o non confermate Ranson et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA33) T790M-negativo T790M-positivo Stato mutazionale sconosciuto Interruzione del trattamento Imputato D * Variazione (%) Popolazione: pazienti con dati osservati o relativi alla lesione target (n=24) Dose (mg/die) ricevuta riportata sugli istogrammi PD, progressione di malattia; PR, risposta parziale, confermata o non confermata ; SD, stabilità di malattia D D DD D 40 20 40 80 20 80 20 80 20 40 80 20 PDSDPR

26 Principali risultati di sicurezza e conclusioni Principali risultati di sicurezza –Sono stati riportati eventi avversi nel 48% dei pazienti; eventi avversi gravi nel 5% dei pazienti –Gli eventi avversi comuni includevano diarrea, inappetenza, nausea/vomito e rash e per la maggior parte erano CTCAE di grado 1 –Pochi eventi avversi erano di grado 3 o superiore (5% in totale) –Non sono state riportate tossicità dose-limitanti nelle coorti 20, 40 o 80 mg (l’analisi della coorte 160 mg è in corso) –Nessun evento avverso farmaco-correlato ha portato alla sospensione Principali conclusioni –AZD9291 mostra una promettente attività clinica e una favorevole tollerabilità in pazienti con NSCLC nei quali il trattamento con gefitinib o erlotinib non ha avuto successo –L’efficacia è stata osservata in pazienti con mutazioni di EGFRm+ e T790M+ –È in corso l’arruolamento nelle coorti di escalation ed espansione della dose Ranson et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA33)

27 44: Analisi di sicurezza ed efficacia di RO5424802/CH5424802 in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK (anaplastic lymphoma kinase)-positivo dopo fallimento di crizotinib: studio di fase I di ricerca della dose (AF-002JG, NCT01588028) – Ou S et al Obiettivo dello studio –Determinare la dose raccomandata di RO5424802, ALK-inibitore altamente selettivo e potente, in pazienti con NSCLC ALK+ refrattario a crizotinib Disegno dello studio –Studio di fase I di escalation della dose di RO5424802: 300, 460, 600, 760, 900 mg orale bid fino a progressione o assenza di beneficio clinico –Pazienti (n=47) con NSCLC ALK+, ECOG PS 0–2 e progressione in trattamento con crizotinib –Endpoint primario: determinare la dose raccomandata per la fase II Principali risultati –I pazienti arruolati nello studio avevano un’età mediana di 57 anni, 57% erano uomini, 77% mai fumatori –Si sono verificate due tossicità dose-limitanti (cefalea e neutropenia di grado 3) –Un’ORR di 54,5% è stata osservata a tutte le dosi –Dei 21 pazienti su 47 con metastasi del SNC al basale, 13 pazienti hanno ottenuto una PR e 6 una SD –I migliori dati di AUC nell’analisi PK sono stati ottenuti con la dose 600 mg bid di RO5424802 Principali conclusioni –RO5424802 ha evidenziato una significativa attività antitumorale, sia extra- sia intracranica, in pazienti con NSCLC ALK+ refrattario a crizotinib –Sulla base di sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e attività antitumorale, la dose raccomandata (fase II) di RO5424802 è 600 mg bid Ou et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr LBA44)

28 3401: Risultati aggiornati del primo studio di ricerca della dose in umani dell’ALK/EGFR-inibitore AP26113 in pazienti con neoplasie in fase avanzata – Camidge DR et al Camidge et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3401)MTD, massima dose tollerata; RP2D, dose raccomandata per la fase II Studio in aperto, multicentrico, di fase I/II, di ricerca della dose Obiettivo: Valutare la sicurezza/tossicità e identificare un appropriato livello di dosaggio per AP26113 (un innovativo ALK/EGFR tirosinchinasi-inibitore) in pazienti con neoplasie in fase avanzata (fase I) e indagarne l’attività in cinque differenti coorti di pazienti (fase II) Escalation della dose, disegno 3+3 (n=30–60) Neoplasie avanzate (tutte le istologie eccetto leucemia) fino alla definizione di MTD e RP2D Coorte 5, NSCLC (n=25) ALK+ e naïve o resistente a crizotinib con metastasi cerebrali attive Coorte 1, NSCLC (n=20) ALK+ e naïve ad ALK-inibitore Coorte 2, NSCLC (n=20) ALK+ e resistente a crizotinib Coorte 3, NSCLC (n=20) T790M documentato e resistente a 1 precedente EGFR TKI Coorte 4, NSCLC (n=20) Altri tumori con bersagli di AP26113 (ALK, ROS1, EGFR ineligibili per la Coorte 3 e altri) Aggiunta a maggio 2013 Fase 1Fase 2

29 Sicurezza: AE di grado ≥3 in corso di trattamento Principali risultati –Sono stati arruolati 91 pazienti (età mediana 57 anni, 40% uomini, 91% con NSCLC) –180 mg una volta al giorno è la dose raccomandata per la fase II –Gli AE trattamento-correlati di grado ≥3 in ≥2 pazienti sono stati: dispnea (4%), affaticamento (3%), diarrea (2%), ipossia (2%) e infiammazione polmonare (2%) (tabella) Camidge et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3401) Termine preferito (≥2 pazienti) 30, 60 mg (n=6) 90 mg (n=8) 120 mg (n=18) 180 mg* (n=45) 240 mg (n=12) 300 mg (n=2) Totale (n=91) Dispnea001 (6)1 (2)1 (8)1 (50)4 (4) Affaticamento1 (17)001 (2)2 (17)04 (4) Polmonite003 (17)1 (2)004 (4) Ipossia0001 (2)1 (8)1 (50)3 (3) Infezione polmonare001 (6)1 (2)002 (2) Infiammazione polmonare001 (6)1 (2)002 (2) Aumento delle lipasi001 (6)02 (17)03 (3) Diarrea00002 (17)02 (2) Iponatremia01 (13)001 (8)02 (2) *Termini preferiti elencati per incidenza a 180 mg −Sintomi polmonari di precoce insorgenza −Osservati nel 9–12% dei pazienti trattati con 180 mg QD; non osservati con 90 mg QD −Osservati in alcuni pazienti post-dose singola, ma non successivamente nel corso del trattamento, nonostante la somministrazione continuata e la più elevata concentrazione plasmatica −Suggerito un regime “step up” con bassa dose iniziale seguita da escalation a RP2D

30 Efficacia: attività antitumorale nelle lesioni target del NSCLC ALK+ (n=34) Camidge et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3401) Miglior variazione dal basale nella lesione target (%) Migliore risposta globale Progressione di malattiaStabilità di malattiaRisposta parzialeRisposta completa Durata della risposta da 8+ a 40+ settimane 14 confermate, 4 in attesa di conferma Tutti I pazienti pretrattati con crizotinib salvo diversa indicazione; dosi nell’intervallo 60–240 mg/die; A Naïve a TKI; b Pretrattato con crizotinib e LDK378; c PD secondo RECIST 1.1 per 2° tumore primario o melanoma; d Intollerante a crizotinib b a c b a ad 65% (22/34) di risposte obiettive (IC 95% 47–80%) 61% (19/31) in pazienti post-crizotinib (1 intollerante a crizotinib) 100% (3/3) in pazienti naïve a TKI (1 risposta completa)

31 Efficacia: attività sulle metastasi cerebrali Camidge et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3401) Sospensione In studio Pazienti Tempo in trattamento (settimane) 8 su 10 pazienti con NSCLC ALK+ e lesioni cerebrali attive al basale hanno mostrato evidenze di miglioramento radiografico cerebrale Durata del beneficio a livello di SNC a compresa tra 8+ e 40+ settimane a Dalla prima dose all’ultimo controllo con evidenza di miglioramento radiografico

32 Conclusioni La dose raccomandata di AP26113 per la fase II è 180 mg una volta al giorno Non sono state osservate risposte in pazienti con EGFR T790M (n=12) AP26113 ha evidenziato una vigorosa attività antitumorale in pazienti con NSCLC ALK+ –61% di risposte obiettive dopo crizotinib (n=31) –100% di risposte obiettive in pazienti naïve a TKI (n=3) AP26113 è attivo nelle metastasi cerebrali ALK+, evidenziando frequenti risposte di durata clinicamente significativa AP26113 è stato generalmente ben tollerato Imminente trial registrativo di fase II nel NSCLC ALK+ resistente a crizotinib –Strategia di dosaggio 180 mg una volta al giorno (90 mg una volta al giorno nella prima settimana) –La dose iniziale ridotta è raccomandata per evitare i sintomi polmonari di precoce insorgenza osservati nel 9–12% dei pazienti con 180 mg/die Camidge et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3401)

33 3406: Valutazione dell’espressione proteica mediante immunoistochimica nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (studio Pharmacogenoscan) – Toffart AC et al Obiettivo dello studio –Identificare biomarker proteici che possano fungere da indicatori prognostici per la chemioterapia a base di platino in pazienti con NSCLC metastatico Disegno dello studio –Campioni di tessuto tumorale sono stati prelevati da 537 pazienti con NSCLC senza storia di chemioterapia –I livelli di espressione di 8 biomarker (ERCC1, BRCA1, p53, p27 kip1, TUBB3, Bax, Fas e FasL) sono stati misurati mediante immunoistochimica –La mediana del valore di intensità x positività per ciascuna proteina è stata utilizzata per determinare lo stato di espressione del marker –Dopo 2 o 3 cicli di chemioterapia a base di platino, la risposta tumorale obiettiva è stata correlata con i risultati utilizzando i criteri standard RECIST, OS e PFS TUBB3, β-tubulina di classe IIIToffart et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3406)

34 Principali risultati e conclusioni Principali risultati –I pazienti considerati avevano un’età mediana di 60 anni, 76% erano uomini, la maggioranza con adenocarcinoma (60%), 64% in stadio IV; PFS mediana 6,9 mesi e OS mediana 12,8 mesi –Nei campioni tumorali prelevati da 229 pazienti è stato possibile studiare i livelli di espressione di almeno un biomarker –I livelli di espressione di TUBB3 sono risultati significativamente aumentati nei campioni di adenocarcinoma (p=0,005) –I livelli di espressione dei biomarker non sono risultati associati alla sopravvivenza o alla risposta tumorale –Ulteriori osservazioni: I tumori con bassi livelli di espressione di ERCC1 erano più probabilmente metastatici I tumori FasL- o TUBB3-negativi tendevano a mostrare una risposta migliore alla chemioterapia a base di platino rispetto ai tumori FasL- o TUBB3-positivi Principali conclusioni –Non sono state identificate associazioni tra alcuno dei biomarker studiati (ERCC1, BRCA1, p53, p27 kip1, TUBB3, Bax, Fas e FasL) e gli outcome (tasso di controllo della malattia o sopravvivenza) dopo trattamento con chemioterapia a base di platino –Questi biomarker immunoistochimici non devono essere usati nella scelta del trattamento in pazienti con NSCLC Toffart et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3406)

35 3407: Lo stato mutazionale di KRAS è predittivo di chemioresistenza nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato? – Macerelli M et al Obiettivo dello studio –Indagare le mutazioni di KRAS come indicatori prognostici per la chemioterapia a base di platino in pazienti con NSCLC avanzato Tipo/disegno dello studio –Review retrospettiva dei dati di 340 pazienti con NSCLC avanzato (stadio IIIB/IV) –201/340 pazienti sono stati sottoposti a chemioterapia di prima linea a base di platino e ad analisi biomolecolare –I pazienti con mutazione di KRAS esclusiva (ossia senza altre mutazioni note) o wt per KRAS ed EGFR sono stati inclusi nell’analisi e distinti in funzione dello stato mutazionale di KRAS Principali risultati –Sono state analizzate le informazioni relative a 108 pazienti; 39 presentavano una mutazione di KRAS e 69 non la presentavano (wt) –Nei pazienti con mutazione di KRAS era più probabile la presenza di metastasi cerebrali/epatiche, evidenziate dai dati radiologici pre-chemioterapia, rispetto ai pazienti wt (rispettivamente 33%/21% vs. 13%/7%) wt, wild typeMacerelli et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3407)

36 Principali risultati: attività del trattamento e stato mutazionale Principali risultati –Il DCR della chemioterapia di prima linea (non di seconda linea) è risultato significativamente inferiore nei pazienti con mutazioni di KRAS rispetto a quelli wt (76% vs. 91%; p=0,03) –Non vi sono state differenze significative di PFS (p=0,79) o di OS (p=0,40) tra i due gruppi a 24 mesi Principali conclusioni –I pazienti con mutazioni di KRAS hanno mostrato una più elevata incidenza di metastasi cerebrali ed epatiche e DCR e ORR inferiori in confronto ai pazienti con KRAS wt CR, risposta completa; DCR, tasso di controllo della malattia; ORR, tasso di risposta obiettiva; PD, progressione di malattia; PR, risposta parziale; SD, stabilità di malattia Macerelli et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3407) Attività del trattamento, n (%) Mutazione di KRAS (n=38) KRAS wt (n=69) Valore di p (test Chi 2 ) CR01 (1) PR8 (21)26 (38) SD21 (55)36 (52) PD9 (23)6 (9) ORR (CR + PR)8 (21)27 (39)0,06 DCR (CR + PR + SD)29 (76)63 (91)0,03

37 3410: MARQUEE: trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 di tivantinib (ARQ 97) più erlotinib verso placebo più erlotinib in pazienti pretrattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), non squamoso, localmente avanzato o metastatico – Scagliotti G et al Endpoint primario OS Endpoint secondari PFS PFS/OS nei sottogruppi molecolari Sicurezza Stratificazione Precedenti terapie, sesso, storia di fumo Stato mutazionale di EGFR e KRAS Principali criteri di inclusione NSCLC non squamoso, localmente avanzato o metastatico Precedente terapia sistemica Nessun precedente EGRF-inibitore ECOG PS 0/1 (n=1048) Studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, di fase III Obiettivo: Valutare l’efficacia di tivantinib più erlotinib in pazienti con NSCLC non squamoso, localmente avanzato o metastatico MARQUEE, MET-inibitore tivantinib (ARQ197) più erlotinib vs. erlotinib più placebo nel NSCLC R PD Placebo + erlotinib 150 mg qd (n=522) Tivantinib 360 mg bid + erlotinib 150 mg qd (n=526) Scagliotti et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3410)

38 Efficacia: miglioramento di PFS e ORR con tivantinib Principali risultati –Arruolati 1048 pazienti (età mediana 62 anni, 66% con una precedente terapia, mutazioni di KRAS ed EGFR identificate rispettivamente nel 27,1% e 10,4% dei pazienti) –Nessuna variazione di OS osservata con l’aggiunta di tivantinib (8,5 vs. 7,8 mesi senza tivantinib, p=0,81) –Tuttavia vi è stato un significativo miglioramento di PFS e ORR con il trattamento combinato 75 50 25 0 Liberi da progressione (%) Sopravvivenza libera da progressione (settimane) 100 0121624324048566472808896 Migliore risposta globale, n (%) Placebo (n=522) Tivantinib (n=526) Risposta completa1 (0,2) Risposta parziale33 (6,3)53 (10,1) Risposta obiettiva (CR + PR) 34 (6,5)54 (10,3) [IC 95%][4,7, 9,0] [8/0, 13,2] p<0,05 PazientiEventiMediana in mesi Tivantnib+erlotinib5263743,6 Placebo+erlotinib5224081,9 HR = 0,74 (IC 95%: 0,64, 0,85) Log rank test stratificato p<0,001 Scagliotti et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3410)ORR, tasso di risposta globale

39 Efficacia: PFS e OS in tumori con MET elevato Principali risultati –In tumori con elevata espressione di MET (definita come ≥50% cellule 2+ e/o 3+ vs. bassa espressione di MET), il trattamento combinato con tivantinib+erlotinib ha migliorato OS e PFS vs. placebo+erlotinib Scagliotti et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3410) 16 Settimane dalla randomizzazione HR=0,72 (0,52; 0,98) Log Rank Test stratificato p=0,014 PFS (%) 100 75 50 25 0 01224324048566472 PFS HR=0,70 (0,49; 1,01) Log Rank Test stratificato p=0,03 Sopravviventi (%) 100 75 50 25 0 0369121518 OS Mesi dalla randomizzazione Pazienti Eventi di PFS Eventi di OS PFS medianaOS medianaORR Tivantinib+erlotinib10476553,6 mesi9,3 mesi10,6% Placebo+erlotinib10777671,9 mesi5,9 mesi6,5%

40 Sicurezza: eventi avversi di grado ≥3 Principali risultati –Gli AE più comuni sono stati riportati con incidenza simile nei due gruppi di trattamento; essi includevano astenia/affaticamento (43,5 vs. 38,1%), diarrea (34,6 vs. 41,0%) e rash (33,1 vs. 37,3%) –Neutropenia di grado 3/4 si è verificata più frequentemente con tivantinib+erlotinib che con placebo+erlotinib (tabella) Scagliotti et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3410) Tossicità (%) Placebo (n=517) Tivantinib (n=520) Rash3,91,9 Nausea1,70,8 Vomito1,21,0 Diarrea3,72,5 Affaticamento7,99,0 Anemia2,96,5 Neutropenia1,010,0 Neutropenia febbrile0,43,3 Infiammazione polmonare0,80,2 Bradicardia00,4

41 Conclusioni L’aggiunta di tivantinib a erlotinib non ha soddisfatto l’endpoint primario di un miglioramento di OS in pazienti con NSCLC non squamoso Tuttavia vi è stato un miglioramento di PFS e ORR con il trattamento combinato L’aggiunta di tivantinib ha migliorato anche la OS in un sottogruppo di pazienti con tumori con elevata espressione di MET Ciò indica una potenziale efficacia in una popolazione selezionata per biomarker La combinazione di tivantinib+erlotinib è stata generalmente ben tollerata, ma associata a neutropenia Scagliotti et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3410)

42 3413: Esperienza clinica con crizotinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK+ avanzato e metastasi cerebrali – Crinò L et al IC, intracranico Obiettivo dello studio –Valutare retrospettivamente gli outcome clinici di pazienti con NSCLC ALK+ e metastasi cerebrali trattati con crizotinib (TKI-inibitore orale) Disegno dello studio –Analisi retrospettiva dei dati aggregati di due studi: PROFILE 1005: ampio studio in corso, a singolo braccio, in aperto, di fase II, per valutare il trattamento con crizotinib (dose iniziale 250 mg bid) in pazienti con NSCLC ALK+ sottoposti a ≥1 precedente terapia per malattia metastatica/avanzata PROFILE 1007: studio randomizzato di fase III, di confronto tra la chemioterapia standard e crizotinib (dose iniziale 250 mg bid) in pazienti con NSCLC ALK+ –Sono stati valutati tre gruppi di pazienti: senza metastasi cerebrali rilevabili al basale e con metastasi cerebrali asintomatiche con/senza storia di radioterapia al basale –L’imaging del tumore e delle metastasi cerebrali è stata eseguita a intervalli di 6 settimane –Endpoint di efficacia: endpoint IC; endpoint sistemici; CR, PR, SD o PD nelle lesioni target Crinò et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3413)

43 Efficacia: attività antitumorale di crizotinib in pazienti con o senza metastasi cerebrali al basale Principali risultati –Crizotinib si è associato a un DCR IC approssimativamente del 60% a 12 settimane, risultato confrontabile con il DCR sistemico in pazienti con o senza metastasi cerebrali al basale Principale conclusione –Crizotinib è apparso in grado di fornire beneficio clinico in pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche non pretrattate al basale Crinò et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3413) Metastasi cerebrali al basale Non pretrattate (n=109)Pretrattate (n=166)Non rilevate (n=613) Pazienti valutabili (n)Outcome Pazienti valutabili (n)Outcome Pazienti valutabili (n)Outcome DCR a 12 settimane, % (IC 95%) IC 10956 (46–66)16662 (54–70)N/A Sistemico 10963 (54–72)16665 (57–72)61371 (68–75) ORR a 12 settimane, % (IC 95%) IC 1097 (3–14)1667 (4–12)N/A Pazienti con metastasi cerebrali come lesioni target 2218 (5–40)1833 (13–59)N/A Sistemico 10953 (43–63)16646 (39–54)61355 (51–59)

44 3415: GAIN-(L): efficacia, sicurezza e analisi dei biomarker di RG7160 (GA201), nuovo anticorpo monoclonale (mAb) a duplice azione progettato per favorire la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC), in combinazione con cisplatino e pemetrexed in 1 a linea, nel NSCLC non squamoso metastatico – Paz-Ares L et al Endpoint primario PFS riportata dallo sperimentatore Endpoint secondari OS Farmacodinamica Stratificazione Precedenti terapie, sesso, storia di fumo Stato mutazionale di EGFR e KRAS Principali criteri di inclusione NSCLC non squamoso Nessuna precedente chemioterapia ECOG PS 0/1 (n=62) Studio in aperto di fase II Obiettivo: valutare l’aggiunta di GA201 alla chemioterapia combinata vs. la sola chemioterapia in pazienti con NSCLC non squamoso Chemioterapia (CT) standard = cisplatino 75 mg/m 2 e.v. + pemetrexed 500 mg/m 2 e.v. giorno 1, fino a 6 cicli R PD CT standard (n=21) GA201 1400 mg e.v. giorni 1, 8 poi q2w + CT standard (n=41) Paz-Ares et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3415) GA201 monoterapia

45 Principali risultati e conclusioni Principali risultati –Sono stati arruolati nello studio 62 pazienti; 41 hanno ricevuto GA201 e CT; 21 hanno ricevuto solo CT standard –La PFS mediana è risultata simile nei due gruppi (5,4 mesi con GA201 e 6,0 mesi senza GA201) –Anche la OS mediana è risultata simile (9,0 mesi con GA201 e 11,1 mesi senza GA201) –I pazienti con positività per cellule CD16 e CD3 hanno mostrato un trend verso una migliore risposta rispetto ai pazienti con diagnosi negativa –Nel braccio di trattamento con GA201 si è osservato più frequentemente rash (85% vs. 19% nel braccio CT standard); di conseguenza si è avuto un aumento delle interruzioni del trattamento dovute a qualsiasi evento avverso (24% con GA201 vs. 10% senza GA201; nel gruppo GA201 il 15% ha interrotto il trattamento per rash) Principali conclusioni –L’aggiunta di GA201 alla CT standard non ha migliorato la sopravvivenza –La tollerabilità è stata scarsa, e un maggior numero di pazienti nel gruppo GA201 ha interrotto il trattamento per eventi avversi rispetto al gruppo CT standard –La presenza di cellule CD16+CD3 può essere associata a un outcome più favorevole del trattamento con GA201 Paz-Ares et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3415)

46 3416: Ganetespib in combinazione con docetaxel verso il solo docetaxel nel trattamento di seconda linea in pazienti con adenocarcinoma con mutazioni di KRAS ed elevati livelli di LDH – Fennell DA et al *Pazienti con tempo dalla diagnosi di malattia avanzata >6 mesi LDH, lattato deidrogenasi Studio in corso, randomizzato, in aperto Obiettivo: valutare il trattamento con ganetespib in combinazione con docetaxel in pazienti con adenocarcinoma polmonare avanzato con mutazioni di KRAS e LDH elevata Endpoint co-primario PFS in pazienti con LDH elevata o tumore KRAS+ Endpoint secondari OS e PFS in tutti i pazienti con adenocarcinoma R PD Stratificazione ECOG PS, durata della malattia avanzata LDH sierica al basale, stato di fumatore Principali criteri di inclusione NSCLC avanzato Adenocarcinoma 1 precedente terapia sistemica ECOG PS 0/1 (n=176*) Docetaxel 75 mg/m 2 giorno 1, q3w (n=89*) Ganetespib 150 mg/m 2 giorni 1 e 15, q3w + docetaxel 75 mg/m 2 giorno 1, q3w (n=87*) Fennell et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3416)

47 Efficacia ad interim: PFS e OS LDH elevata (n=76) KRAS+ (n=63) Chemiosensibile* (n=176) ITT (n=252) PFSMediana, mesi3,4 vs. 1,94,1 vs. 3,05,4 vs. 3,44,5 vs. 3,2 Eventi, n (%)61 (80)46 (73)122 (69)180 (71) HR non corretto (IC 90%) 0,88 (0,57,1,36) p=0,309 0,83 (0,51, 1,37) p=0,271 0,61 (0,45, 0,83) p=0,004 0,84 (0,65, 1,07) p=0,038 HR corretto (IC 90%) 0,60 (0,37, 0,96) p=0,038 0,96 (0,57, 1,59) p=0,442 0,62 (0,45, 0,86) p=0,007 0,83 (0,64, 1,06) p=0,108 OSMediana, mesi6,1 vs. 4,39,8 vs. 6,310,7 vs. 6,49,8 vs. 7,4 Eventi56 (74)35 (56)92 (52)134 (53) HR non corretto (IC 90%) 0,63 (0,40, 0,99) p=0,046 0,85 (0,48, 1,50) p=0,313 0,61 (0,43, 0,87) p=0,009 0,82 (0,62, 1,09) p=0,082 HR corretto (IC 90%) 0,45 (0,27, 0,73) p=0,004 0,97 (0,53, 1,77) p=0,461 0,55 (0,38, 0,79) p=0,004 0,73 (0,55, 0,98) p=0,041 Fennell et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3416) Principali risultati –PFS e OS sono risultate superiori con l’aggiunta di ganetespib rispetto al solo docetaxel (tabella) Popolazione selezionata per la fase III (GALAXY-2) *Pazienti con tempo dalla diagnosi di malattia avanzata >6 mesi. Tutti i valori di p a 1 coda. Follow-up mediano di 10,2 mesi per la popolazione ITT. HR corretto per sesso, stato di fumatore, LDH, ECOG PS, intervallo dalla diagnosi di malattia avanzata, età, dimensione totale della lesione target al basale e area geografica

48 Efficacia ad interim: OS in pazienti con tempo dalla diagnosi di malattia avanzata >6 mesi Fennell et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3416) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 05101520 Tempo (mesi) Probabilità di sopravvivenza HR=0,61 (IC 90%; 0,43, 0,87), p=0,0093 Regressione di Cox: HR=0,55 (IC 90%; 0,38, 0,79), p=0,0036 G + D n=87 D n=89 Decessi 4151 Mediana 10,7 m6,4 m Pazienti a rischio D G + D 89 87 84 85 77 83 71 79 63 75 57 72 41 64 26 49 24 35 22 28 16 23 11 19 11 15 8 11 7676 4545 3333 3232 2121 1010 0 D, docetaxel; G, ganetespib

49 Conclusioni La combinazione ganetespib+docetaxel ha migliorato la sopravvivenza (globale e libera da progressione) rispetto al solo docetaxel nella popolazione ITT e in sottogruppi chiave La combinazione ganetespib+docetaxel è stata ben tollerata e ha mostrato un accettabile profilo di sicurezza Miglioramenti più rilevanti di OS e PFS sono stati osservati nella popolazione prespecificata di pazienti con tempo dalla diagnosi di malattia avanzata >6 mesi (analisi ad interim), usato come marker clinico di malattia chemiosensibile La combinazione ganetespib+docetaxel ha ridotto il tasso di nuove lesioni; il risultato è coerente con il ruolo di Hsp90 nell’invasività, nella formazione di metastasi e nell’angiogenesi tumorale GALAXY-2 è un trial in corso, di fase III, che arruola specificamente pazienti con tempo dalla diagnosi di malattia avanzata >6 mesi Fennell et al. Ann Oncol 24, 2013; (suppl; abstr 3416)

50 ESMO 2013 Sponsorizzato da Eli Lilly and Company Eli Lilly and Company non ha influenzato il contenuto di questa pubblicazione Realizzato in collaborazione con la European Thoracic Oncology Platform 27 sett. – 1 ott. 2013 | Amsterdam, Paesi Bassi