Corso Integrato di Malattie Cardiovascolari e dell’Apparato Respiratorio Cardiopatia ischemica: epidemiologia, fisiopatologia e fattori di rischio 2014 Raffaele Bugiardini

Definizione Il termine cardiopatia ischemica raggruppa una serie di quadri clinici che hanno in comune lo sviluppo di ischemia miocardica, ossia di una sofferenza o un danno delle cellule miocardiche conseguente a un insufficiente apporto di ossigeno rispetto alle loro richieste metaboliche. L’ischemia miocardica si verifica quando il flusso coronarico risulta inadeguato a soddisfare il consumo miocardico di ossigeno (MVO2).

Types of cardiac ischemia Silent ischemia Asymptomatic Symptomatic Angina (stable) Acute coronary syndromes Unstable angina Myocardial infarction - Subendocardial (NSTEMI) - Transmural (STEMI) Positive cTnI or cTnT Sudden death Chronic ischemic heart disease

Epidemiologia La cardiopatia ischemica è di gran lunga la cardiopatia con maggiore incidenza (numero di nuovi casi insorti in un certo periodo di tempo in una popolazione) e prevalenza (numero di casi affetti dalla malattia in una popolazione in un dato momento) nei Paesi sviluppati. Negli Stati Uniti ogni anno muoiono per cardiopatia ischemica circa 550.000 soggetti e la prevalenza della malattia è di circa 13 milioni di individui. In Italia le malattie cardiovascolari sono causa del 45% circa della mortalità globale, e la cardiopatia ischemica è a sua volta responsabile del 35% dei decessi dovuti a malattie cardiovascolari, con un numero annuo di morti pari a circa 130.000. L’incidenza di infarto miocardico è di circa 120.000 nuovi casi per anno. La prevalenza della cardiopatia ischemica nella popolazione italiana è meno nota, ma è verosimilmente intorno al 4%, con una prevalenza simile di infarto miocardico pregresso e storia di angina pectoris. In Italia, quindi, vivono più di 2 milioni di soggetti affetti da cardiopatia ischemica nelle sue varie forme.

Principali cause di morte¹*† Mortality (%) *Cardiovascular disease, ischemic heart disease and cerebrovascular disease. †Worldwide defined as Member States by WHO Region (African, Americas, Eastern Mediterranean, European, South-East Asia and Western Pacific) 1. The World Health Report, 2000, WHO Geneva, 2000.

Principali cause di morte negli US

Sindromi coronariche acute e Stroke AMI Stroke 400 350 300 250 Incidence per 100,000 persons 200 180 170 150 150 130 120 100 USA1 French2,3 Italy2 UK4 1American Heart Association. Heart and Stroke Facts, 1995 Statistical Supplement. 2WHO MONICA Project. Circulation 1994;90:583-612. 3Giroud et al. Int J Epidemiol 1991;20:892-899; Giroud. Ann Cardiol Angeiol 1994;43:214-218. 4Stevens and Raftery. Heath Care Needs Assessment, National Health Service, 1994.

Dati :Ministero della Salute Acute Myocardial Unstable Angina Infarction Admission to Hospital 71.584* 77.000 % CCU 60% 53% In-hospital Death 10.9% N.D. (7.802 death**) * In realtà si stima che gli infarti siano circa 160 mila all’anno; la gran parte delle persone che subiscono un attacco di cuore, infatti, non arriva all’ospedale per vari motivi ** La stima è di 70 mila decessi l’anno dovuti a infarto miocardico perché o i pazienti o i famigliari non ricorrono all’intervento delle strutturre ospedaliere

Prevalenza delle Sindromi Coronariche Acute Prevalence* 2000 2005 Age > 50 205.0 millions (5.1% 1997) 222.2 millions (13.9% 1997) 9.1 millions (12.8% 1997) Acute Coronary Syndrome 10.7 millions (32.7% 1997) Stroke 7.1 millions (11.8% 1997) 8.4 millions (31.6% 1997) *projected populations of people aged over 50 years, and estimated prevalence of myocardial infarction and ischemic stroke cumulated in 14 countries: Belgium, Canada, Denmark, Finland, France, Germany, Italy, Netherlands, Norway, Spain, Sweden, Switzerland, UK, USA

Fattori di rischio cardiovascolari “classici” Non- Modificabili Età ( maschi > 45 anni; donne > 55 anni) Familiarità Sesso Razza o etnia Maggiori Modificabili Altri Ipertensione arteriosa ( PA ≥ 140/90 mmHg) Dislipidemia, Ipercolesterolemia Fumo di sigaretta Sedentarietà Diabete Mellito* Alimentazione Obesità* ( BMI ≥ 30 kg/m2) Terapia di sostituzione ormonale (solo donne)* Sd. del Ovaio Policistico (solo donne)* Status socio-economico Depressione* Stress psico-sociale Alcool Alcuni farmaci Ipertrofia del ventricolo sinistro * Maggiore prevalenza nelle donne Eur Heart J Suppl. 2014;16(Supplement A):A7–A11

Fattori di rischio emergenti Fattori correlati ai lipidi ApoB/ApoA1 LDL Lipoproteina (a) Sottotipi di HDL LDL ossidate Lipoproteina associata a fosfolipasi A(2) Mieloperossidasi Infiammazione Proteina C-reattiva Interleuchine (eg, IL-6) Amiloide sierico A Molecole di adesione cellulare e vascolare CD40-L solubile Conta leucocitaria Chlamydia pneumomiae Marker radiologici Coronary Artery Calcium score (CAC) Carotid Intima-Media thicknesss (CIMT) Eur Heart J Suppl. 2014;16(Supplement A):A7–A11

Fattori di rischio emergenti Emostasi e trombosi Iperfibrinogemia Antigene del fattore di von Willebrand Inibitore del Attivazione del Plasminogeno 1 (PAI-1) Attivatore tissutale del fibrinogeno Fattori V, VII, e VIII D-dimero Fibrinopeptide A Fragmenti della protrombina 1+2 PAI-1 genotipi Trombina Dimensioni e volume delle piastrine Altri Omocisteina Resistenza insulinica Indice brachiale-anca Trononine cardiache Peptide nautriuretico tipo B (BNP) Microalbuminuria Stress ossidative Malattie Periodontali Eur Heart J Suppl. 2014;16(Supplement A):A7–A11

Arterie coronarie AA coronarie → vasi epicardici (di conduttanza) Coronaria dx Parete posteriore dei ventricoli Parte posteriore del Setto IV NSA Ventricolo dx Coronaria sx Parete anteriore dei ventricoli Atrio sx Base ventricolo sx Parte anteriore del setto IV NAV Fascio AV

Fisiologia delle arterie coronarie Vasi di conduttanza: i grossi rami epicardici e le loro diramazioni principali. Vasi di resistenza (intramurali) pre-arteriole (regolazione del flusso al variare della pressione aortica) le arteriole (regolazione metabolica) Estrazione di O2 a riposo → 75% del contenuto arterioso di O2 Meccanismo per aumentare l’apporto di O2 → vasodilatazione del distretto coronarico arteriolare I maggiori determinati del consumo miocardico sono: Frequenza cardiaca Pressione sistolica ( o tensione di parete) Contrattilità del ventricolo sinistro Un aumento di ciascuno di questi fattori determina un aumento di circa 50% del flusso coronarico

Riserva coronarica Domanda di ossigeno Tono vasomotore Resistenza dei vasi epicardici Resistenza vascolare Flusso coronarico La capacità massima di vasodilatazione secondaria a uno stimolo metabolico è definita Riserva Coronarica Arterie epicardiche : 5 % della resistenza vascolare totale. Arteriole intramiocardiche sono responsabili della resistenza coronarica: Diametro < 300 μm : 95% della resistenza Diametro < 100 μm piu del50% della resistenza Modificazioni del microcircolo possono portare ad alterazioni del flusso e della riserva coronarica con conseguente ischemia.

Regolazione del flusso coronarico Variazioni transmurali della pressione che può risultare in aumentata vulnerabilità del subendocardio al ischemia dovuto ad un aumento della ΔP coronarico ( 40 mmHg verso 25 mmHg). Questo aumento del ΔP è il risultato di aumentato flusso e consumo di O2 nel subendocardio e da aumentata compressione sistolica, quest’ultimo perche il flusso subendocardico può avvenire solo in diastole. I vasi subendocardici raggiungono la massima vasodilatazione prima dei vasi subepicardici man mano che la pressione coronarica si riduce. Le differenze transmurali nel ΔP possono essere aumentate da tachicardia o altre condizioni con aumentato pre-carico, che riducono la perfusione subendocardica

Regolazione del flusso in arterie coronarie normali e con stenosi A.Coronaria normale: vasodilatazione dei vasi epicardici e microcircolo in esercizio. A.Coronaria con stenosi: a riposo ce una riduzione della pressione (ΔP) nel’area di stenosi e vasodilatazione compessatoria del microcircolo. Esercizio: costrizione del vaso epicardico ed aumento del ΔP nell’area di stenosi, ma il microcircolo ha una limitata capacità di dilatarsi con conseguente insufficiente aumento del flusso che non riesce a far fronte alle richieste metaboliche durante l’esercizio. N Engl J Med 1996; 334:1735-1737

Determinati del consumo miocardico di O2 Frequenza cardiaca Post-carico Pre-carico Contrattilità Indice affidabile, semplice e non invasivo per la valutazione del MVO2: ( FC e Pa determinano gran parte del consumo metabolico di O2) FC x Pa sistolica ( o prodotto doppio)

Cause di ischemia miocardica Stenosi coronariche: sviluppo di stenosi nei vasi epicardici dovuto a placche aterosclerotiche. N.B. le stenosi sono per lo più “ dinamiche”: variazioni del grado di riduzione del lume per il sovrapporsi di aumentato tono vascolare nel area di stenosi Trombosi coronarica: formazione di un trombo in un ramo epicardico e conseguente occlusione acuta del lume vasale. In genere dovuta a rottura di placca ateromasica Disfunzione del microcircolo coronarico: alterazioni strutturali e/o funzionali dei vasi di resistenza che ne alterano la capacità di vasodilatazione e conseguente riduzione della riserva coronarica anche in assenza di stenosi dei vasi epicardici Spasmo coronarico: vasocostrizione di un segmento di uno o più vasi coronarici epicardici e successiva occlusione totale o subtotale del lume vasale

Aterosclerosi Coronaria Normale Lesione aterosclerotica Occlusione trombotica

Placca ateromasica

Classificazione della placca ateromasica * May overlap with healed plaque rupture ‡ May further progress with healing (healed erosion) § May further progress with healing (healed rupture) † Occasionally referred to as type VII lesion Burke et al JACC 2003;41:1874-86

Glagov’s Coronary Remodeling Hypothesis Progression Normal Vessel Minimal CAD Moderate CAD Severe CAD Compensatory expansion maintains constant lumen Expansion overcome: lumen narrow Adapted from Glagov et al N Engl J Med 1987:316:1371-1375

Rimodellamento coronarico b c a = Angiografia; b, c = IVUS (ecografia intravascolare)

Coronary Atherosclerosis in 262 Heart Transplant Donor Percent reaching 0,5 mm threshold 85% 71% 60% 37% 17% < 20 20-29 30-39 40-49 > 50 Mean donor age (years) Nissen 2001 AHA

Aterosclerosi ACUTE CORONARY SYNDROME VULNERABLE PLAQUE VULNERABLE PATIENTS Plaque composition Stress factors in and around the plaque Positive remodeling Genetic Factors Inflammation Changes in ANS activity ACUTE CORONARY SYNDROME

Coronary Stenosis Severity Prior to MI Low Grade Stenosis Cause Most Infarctions Coronary Stenosis Severity Prior to MI Stenosis 50-70% Stenosis  70% 15% 20% 65% Stenosis  50%

Rottura di placca Fattori determinanti la rottura della placca: Dimensioni del Core Ateromasico Spessore del Cappuccio Fibroso Infiammazione e Rimodellamento della Placca

Rimodellamento in angina stabile vs non stabile Schoenhagen P et al Circulation 2000;101:598-603

Rimodellamento: Angina Stabile vs. Non stabile Lesions % p = 0,0003 p = 0,006 Positive Remodelling Negative Remodelling Schoenhagen P et al Circulation 2000;101:598-603

Atheroma Regression: “Reverse” Remodelling Immediately Post-Transplant One Year Post-Transplant Nissen 2001 AHA

Morfologia: Stabile vs. Vulnerabile Cappuccio spesso Cappuccio sottile Schoenhagen et al J Am Coll Cardiol 2001:38:297-306

Morfologia della placca all’ OCT* Thick cap and deep small lipid area. Thin and ruptured cap *OCT = Optical Coherence Tomography

Placca Vulnerabile

Paziente Vulnerabile: quali fattori possibili ? Disordini Metabolici Disordini Immunitari Ipercoagulabilità

Chi ha introdotto il concetto di VULNERABILE? Circadian variation in the frequency of onset of AMI Muller JE et al (MILIS Study Group) “If coronary arteries become vulnerable to occlusion when the intima covering an atherosclerotic plaque is disrupted, the circadian timing of MI may result from a variation in the tendency to thrombosis” N Engl J Med 1985;313:1315-22

Prevenzione delle malattie cardiovascolari Aumento dell’esercizio fisico: almeno 2-3 ore settimana Astensione dal fumo di sigaretta Controllo del peso corporeo/Perdita di peso Controllo della pressione arteriosa Dieta poveri di grassi e ricca di frutta e verdure Restrizione del sodio a 1500 mg al giorno Limitazione assunzione di alcolici Terapie farmacologiche

Gruppi a rischio cardiovascolare Soggetti ad estremamente alto rischio cardiovascolare Patologia cardiovascolare documentata Precedente IMA, PCI, CABG, qualsiasi altra procedura di rivascolarizzazione arteriosa, arteriopatia periferica, ictus ischemico DM tipo 1 o 2 , con 1 o più fattori di rischio e/o danno d’organo (microalbuminuria: 30-300 mg/24h) Insufficienza renale cronica severa ( eGFR < 30 mL/min/1.73m2) Altri gruppi di rischio Soggetti con un singolo fattore di rischio a valore elevato ( es. ipertensione severa) DM tipo 1 o 2 ma senza fattori di rischio e/o danno d’organo European Heart Journal (2012) 33, 1635–1701

Sindrome metabolica Obesità addominale Uomini >102 cm Donne 88 cm Trigliceridi 150 mg/dl Colesterolo HDL < 40 mg/dl < 50 mg/dl Pressione arteriosa ≥ 130/ 85 mmHg Glicemia a digiuno > 100 mg/dl

Pressione arteriosa Valori normali della PA: Pressione sistolica entro le 140 mmHg Pressione diastolica entro le 90 mmHg Ipertensione arteriosa Pressione sistolica >140 mmHg Pressione diastolica >90 mmHg

Ipertensione arteriosa Ipertensione arteriosa essenziale (o primitiva) Ipertensione arteriosa secondaria: Ipertensione nefroparenchiamle Ipertensione nefro-vascolare Ipertensione endocrina Neurogena Da stess acuti Coartazione aortica Tossiemia gravidica Da aumento della volemia

Classificazione dei valori pressori negli adulti (mmHg) Sistolica Diastolica Ottimale <120 e <80 Normale 120-129 e/o 80-84 Normale alta 130-139 85-89 Ipertensione di I grado (lieve) 140-159 90-99 Sottogruppo borderline 140-149 90-94 Ipertensione di II grado (moderata) 160-179 100-109 Ipertensione di III grado (grave) ≥180 ≥110 Ipertensione sistolica isolata ≥140 <90 European Heart Journal (2012) 33, 1635–1701

Obiettivi PRESSIONE ARTERIOSA Controllo peso, restrizione del sale, dieta. Terapia medica ( ACE-inibitori, Sartanici, Calcio- antagonisti, Beta- bloccanti, diuretici) Iniziare subito in pz. con Ipertensione arteriosa di grado 3 (IC) Iniziare subito in pz. con ipertensione arteriosa di grado 1 e 2 ma che sono ad alto rischio (IC) Tutti i pz. con malattia CV confermata e con DM tipo 2 o con un rischio di morte estimato 10-anni devono essere considerati per la terapia con statine (IIaB) European Heart Journal (2012) 33, 1635–1701

Soglia di valori pressori per la definizione di ipertensione arteriosa Pressione arteriosa sistolica (mmHg) Pressione arteriosa diastolica (mmHg) Ambulatoriale 140 90 24-ore 125-130 80 Giorno 130-135 85 Notte 120 70 A casa European Heart Journal (2012) 33, 1635–1701

Glicemia a digiuno (mg/dl) Diabete Glicemia a digiuno (mg/dl) % HbA1c Normale <100 <6.0 Alterata tolleranza al glucosio 100 - 126 6.0-6.4 Diabete mellito ≥126 ≥6.5 65% delle persone con diabete muore di malattia cardiovascolare Le persone con diabete hanno tassi di mortalità cardiovascolare da 2- 4 volte superiori rispetto ai non diabetici OBIETTIVI Target HbA1c < 7.0% (IA) Terapia con statine per ridurre il rischio CV (IA) PA target in pz. diabetici <140/80 mmHg (IA) European Heart Journal (2012) 33, 1635–1701

Obiettivi- Iperlipidemia Pazienti a basso/moderato rischio cardiovascolare Colesterolo totale : <~190 mg/dL (<5 mmol/L) IA LDL: <~115 mg/dL (<3 mmol/L) Pazienti ad alto rischio cardiovascolare LDL: <~100 mg/dL ( <2.5 mmol/L) Pazienti ad elevatissimo rischio cardiovascolare LDL: <~70 mg/dL ( <1.8 mmol/L) Pazienti con Ipercolesterolemia familiare sono da considerasi ad alto rischio e trattati farmacologicamente Pazienti con Sindrome Coronarica Acuta Iniziare trattamento con statine ad alte dosi in fase ospedaliera European Heart Journal (2012) 33, 1635–1701

Terapia comportamentale per ridurre il colesterolo LDL Componente Modifica Riduzione LDL Grassi saturi < 7% calorie 8-10% Colesterolo della dieta <150 mg/giorno 3-5% Riduzione peso perdita di 4 kg 5-8% Fibre 5-10 g/giorno 3-5% Steroli vegetali 2 g/giorno 6-15%

Obiettivi ALIMENTAZIONE Classe I Livello di Evidenza B Assunzione di acidi grasso saturi <10 %, introdurre maggiore quantità di acidi grassi polinsaturi Acidi grassi trans-insaturi preferibilmente < 1% e di origine naturale < 5° gr/die di sale 30-45 gr/die di fibre 200 gr/die frutta e 200 gr/die di verdura Pesce (almeno 2 volte /settimana) Alcool limitato a 2 bicchieri/dire ( 20gr) per uomini e 1 bicchieri/die (10gr per le donne) PESO Classe I Livello di Evidenza A Mortalità da tutte le cause è minore con un IMC tra 20-25 kg/m2 ATTIVITÀ FISICA Adulti sani: 2.5-5 ore/settimana di attività fisica aerobica moderata o 1-2.5 ore/settimana di attività fisica aerobica intensa Pazienti con precedete IMA, CABG, PCI, Angina Pectoris Stabile, o Scompenso Cardiaco Cronico Stabile: attività fisica aerobica ≥ 3 volte/settimana per almeno 30 min a sessione European Heart Journal (2012) 33, 1635–1701

Messaggi chiave per la prevenzione dei fattori di rischio Pressione arteriosa Modificazione stile di vita in pazienti ipertesi Valori target per PA <140/90 mmHg Diabete Mellito Target HbA1c < 7.0% Valori target per PA <140/80 mmHg Lipidi serici Valori target per colesterolo - LDL: < 70 mg/dL in pazienti a rischio estremamente elevato <100 mg/dL in pazienti a rischio elevato <115 mg/dL in tutti gliu altri pazienti European Heart Journal (2012) 33, 1635–1701

Di cosa abbiamo bisogno? Più prevenzione primaria Più tecnologia Più conoscenze sulla fisiopatologia e terapia medica