EMERGENZE in DIABETOLOGIA Dr. Andrea Da Porto SOC Medicina Interna Tolmezzo AAS3 Alto Friuli - Collinare - Medio Friuli

Agenda Epidemiologia Diabete in AAS3 Chetoacidosi Diabetica/Sindrome Iperglicemica Iperosmolare Diabete Scompensato/Neodiagnosticato Ipoglicemie Acidosi Lattica da Metformina Proposte Percorsi Gestionali

Diabete in Italia Dati osservatorio ARNO 2016

Definizioni DKA: “ si definisce chetoacidosi diabetica la triade iperglicemia, acidosi e chetosi la cui causa principale è la carenza assoluta o relativa di insulina” HHS: “ si definisce sindrome iperglicemica iperosmolare quella complicanza acuta del DM caratterizzata da Iperosmolarità plasmatica, grave iperglicemia, marcata disidratazione, turbe neurologiche, assenza di acidosi” American Diabetes Association From Diabetes Care Vol 29, Issue 12, 2006.

Epidemiologia HHS 115000 / anno in USA (CDC) DKA HHS 115000 / anno in USA (CDC) >DM tipo 1 (30-40% ESORDIO) Nel tipo 2 se fattori scatenanti Pz < 65 anni Mortalità circa 4% Non disponibili dati di prevalenza (comunque < 1% ospedalizzazioni ) >DM tipo 2 > 65 anni Mortalità dal 5 al 20%

Perché nell’HHS non si sviluppa chetosi? Differente sensibilità all’effetto dell’insulina nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico Per sopprimere la lipolisi è sufficiente 1/10 della quantità di insulina necessaria nel muscolo scheletrico. Moderato deficit insulinico osservato nell’HHS Sufficiente insulina per sopprimere la lipolisi Non sufficiente per promuovere l’utilizzo del glucosio (insulinoresistenza fegato e muscolo) Rapporto Insulina/Glucagone più elevato previene chetogenesi

Fattori Scatenanti DKA HHS Inadeguato trattamento insulinico Diabete di nuova insorgenza(25%) Malattie Acute Infezione Evento Cerebrovascolare IMA Pancreatite acuta Farmaci Clozapina/olanzapina Cocaina Litio Terbutalina SGLT2 inibitori Infezione ( 40-60%) EPA Occlusione intestinale IRA Endocrinopatie Acromegalia/Tireotossicosi/Cushing B-blockers/Calcioantagonisti Tiazidici Cimetidina Immunosoppressori NPT

Aspetti Clinici DKA HHS Insorgenza Rapida Lenta Disidratazione Grave (6lt) Molto Grave (9lt) Apparato Cardiovascolare Ipotensione, Tachicardia, raro Shock, turbe del ritmo Ipotensione, Tachicardia, Shock, turbe del ritmo Respiro Dispnea, Tachipnea, Respiro di Kussmaul Normale Sintomi Neurologici Ottundimento, sopore, coma, crampi muscolari Ottundimento, coma, emianopsia, emiplegia, segni focali, clonie Sintomi Gastroenterici Vomito, Nausea, Dolori addominali, Ileo Vomito, Nausea, Distensione gastrica Altri Sintomi Poliuria, polidipsia, Alitosi (fruity odor) Poliuria, polidipsia

Approccio Diagnostico Approfondimenti diagnostici di primo livello: Emocromo completo Glicemia, elettroliti (corretti), osmolarità plasmatica (glicemia/18 + Na+), calcolo dell’anion gap Esame urine completo EGA arterioso Alcolemia ECG Approfondimenti diagnostici di secondo livello: volti all’identificazione degli eventuali fattori scatenanti valutare caso per caso ES: Emocoltura, urinocoltura, Amilasi, lipasi, Rx Torace ecc ecc..

Reperti di laboratorio caratteristici DKA HSS Glicemia Superiore a 250 mg/dl Inferiore a 800 mg/dl Superiore a 600 mg/dl Può superare il grammo Osmolarità plasmatica < 320 mOsm/kg > 320 mOsm/kg PH < 7,3 Normale o > 7,3 Bicarbonati < 15 Normali o > 15 Anion Gap Aumentato (> 12) Normale o lievemente ↑ Lattati Kaliemia 5-6 mMol/l 4-5 mMol/l Natriemia Normale Ridotta Glicosuria ++++ Chetonuria + pCO2 < 30 mmHg > 30 mmHg American Diabetes Association From Diabetes Care Vol 29, Issue 12, 2006. Kitabchi, AE, Umpierrez, GE, Miles, JM, Fisher, JN. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care 2009; 32:1335.

American Diabetes Association From Diabetes Care Vol 29, Issue 12, 2006. Kitabchi, AE, Umpierrez, GE, Miles, JM, Fisher, JN. Diabetes Care 2009; 32:1335

Esami di Laboratorio: Reperti aspecifici Elevazione Azotemia e Creatinina  IRA prerenale Elevazione Amilasi  correla con PH e Osm plasmatica Elevazione Lipasi  correla con Osm plasmatica Leucocitosi  Cortisolemia e Catecolamine elevate Ipertrigliceridemia e siero lattescente  ↑ attività ormoni lipolitici  ↑ FFA

Elettrocardiogramma Possibili aritmie e alterazioni elettrocardiografiche legate al defi­cit di potassio. Nella chetoacidosi diabetica le eventuali modifiche dell'Ecg non riflettono necessariamente le concentrazioni plasmatiche di potassio. Infatti il depauperamento del potassio intracellulare crea un gradiente elettrolitico con il liquido extra-cellulare simile a ciò che si verifica nell'iperpotassiemia. Si possono registrare alterazioni caratteristiche da iperpotassiemia anche in presenza di livelli normali o bassi di potassio. È comunque poco utile un singolo ECG ma vanno eseguiti diversi ECG seriati in corso di correzione degli elettroliti.

Approccio al paziente Sono quadri di emergenza che necessitano di rapida identificazione e trattamento. Valutare in primo luogo Airway, Breathing and Circulation status ( ABC) Stato di coscienza (GCS) Identificazione precoce di eventi precipitanti 2) In secondo luogo Almeno 2 accessi venosi di grosso calibro, se non reperibili CVC. Se sensorio gravemente compromesso posizionare Catetere vescicale Se vomito posizionare SNG Stima del deficit idrico e di elettroliti

Trattamento DKA/HHS: Obiettivi Generali

LIQUIDI ELETTROLITI INSULINA SUPPORTO

Stima di deficit Idroelettrolitici DKA HHS Total water (L) 6 9 Water (mL/kg) 100 100 to 200 Na+ (mEq/kg) 7 to 10 5 to 13 Cl– (mEq/kg) 3 to 5 5 to 15 K+ (mEq/kg) 4 to 6 PO4 (mmol/kg) 5 to 7 3 to 7 Mg++ (mEq/kg) 1 to 2 Ca++ (mEq/kg)

Idratazione 1^ Fase La sola reidratazione può ridurre i valori glicemici del 20-30%; ripristina in volume extracellulare e la funzionalità renale. Una corretta reidratazione deve quindi: Iniziare immediatamente senza aspettare i dati di laboratorio Correggere ipotensione Evitare riduzione troppo rapida dell’osmolarita’ plasmatica che potrebbe provocare edema cerebrale. In entrambe le condizioni viene raccomandata una vigorosa idratazione EV in primis con Soluzione Fisiologica 0,9% che è il fluido di scelta all’esordio. La velocità di infusione iniziale dipende dalla condizioni di emodinamica del paziente. Shock Ipovolemico: «as quickly as possible» Ipovolemia senza Shock: 15-20 ml/kg/h nelle prime 2 ore poi rivalutare (circa 1 lt ora in pz di 70 kg) Caso per caso in pazienti con SCC (Valutazione VCI??)

Il calo desiderato di OSM deve assestarsi a 3-8 mOSM/kg/h Idratazione 2^ fase In entrambe le condizioni, dopo la 2^-3^ ora, la scelta del tipo di soluzione e della velocità di infusione dipende dalla Natriemia Corretta che quindi è necessario valutare. Na + = Sodiemia + [(glicemia-100)/100]x 1.7 (calcolatori…) Calcolo approssimativo a mente (Na+ aumenta di 2 mEq per ogni 100 mg di glicemia oltre 100 mg/dl) Se la Natriemia Corretta è < a 135 mEq/l l’idratazione potrà essere proseguita con SF isotonica (0,9%) Se la Natriemia Corretta è > 135 mEq/l il fluido di scelta sarà la SF ipotonica (0,45%) Velocià di infusione 250-500 ml/h e frequente monitoraggio Il calo desiderato di OSM deve assestarsi a 3-8 mOSM/kg/h Associare Glucosata 5% quando i livelli di glicemia raggiungono valori di 200 mg/dl nella DKA o 250-300 mg/dl nella HHS

Correzione Potassiemia: 1 Deficit assoluto di potassio (300-800 mEq) Perdite urinarie per diuresi osmotica Escrezione del potassio (scambio Na-K) a livello del tubulo distale per iperaldosteronismo secondario (ipovolemia) Perdite gastro-enteriche Metabolismo glicolitico e proteolitico cellulare. Ipokaliemia assoluta (< 3,3) Ipokaliemia relativa (3,3-5.3) Iperkaliemia (> 5,3) valori di potassiemia = 3 mEq/l sono indice di grave deficit (> 800 mEq)

Correzione Potassiemia: 2 La reidratazione e la terapia insulinica favoriscono il passaggio intracellulare di potassio; Il deficit intracellulare di K+ è elevato anche quando i suoi livelli serici sono «apparentemente» normali (meccanismi di compenso a stato di acidosi); Obiettivo è mantenere Kaliemia compresa tra 4-5 mEq/l Nella DKA preferire al “comune” KCl preparati “alcalini” come aspartato di K (es. K-Flebo): il K+ si scambia con gli H + intracellulari mentre il Cl- si distribuisce nello spazio extracellulare contribuendo all’acidosi ipercloremica; In presenza di Output Urinario < 50ml/kg/h ridurre la velocità di infusione del K+ a 5 mEq/h Potassiemia di Partenza Potassio da Infondere K+ < 3,3 mEq/L 20-40 mEq/ora sino a raggiungere K+ > 3,3 mEq/l K+ Tra 3,3-5,3 mEq/l 20-30 mEq di Potassio per ogni Litro di fluido infuso K+ > 5,3 No K+ monitorare ogni ora K+ non noto 10 mEq/h

Terapia Insulinica: DKA La terapia insulinica riduce la glicemia (riducendo la produzione epatica piuttosto che aumentando l’utilizzazione periferica), diminuisce la produzione di chetoni (riducendo sia la lipolisi che la secrezione di glucagone) e può aumentare l’utilizzazione di chetoni. L’azione antilipolitica dell’insulina si esplica a dosaggi molto inferiori di quelli necessari per ridurre la glicemia. Quindi qualsiasi dose di insulina in grado di correggere l’iperglicemia correggerà indirettamente anche il metabolismo dei chetoni.

Terapia Insulinica: DKA Avviare trattamento insulinico a basse dosi da subito SE la Kaliemia è > 3,3 mEq/l, vari schemi proposti; linee guida ADA: Insulina Regolare 0,1 UI/kg come bolo EV seguito da Infusione EV di 0,1 UI/kg/h Alternativa 0,14 UI/kg/ora in infusione EV Obiettivo da raggiungere è un calo glicemico di 50-70 mg/dl ora Scalare a 0,02 - 0,05 UI/kg/ora quanto glicemia scende sotto 200 mg/dl Dosi più elevate non producono > effetto ipoglicemizzante e possono essere dannose Un corretto trattamento insulinico dovrebbe ridurre la concentrazione ematica dei corpi chetonici di 0.5 mmoli/L/ora, oppure, aumentare la bicarbonatemia di 3 mmoli/L/ora Pazienti con DKA e sintomatologia lieve, in grado di alimentarsi possono essere trattati con insulina SC secondo schema basal-bolus.

Terapia Insulinica: HHS NICE Guidelines HHS 2012

Protocollo Insulina E.V. REGOLE GENERALI Pompa siringa con soluzione 1ml=1U di insulina (50 unità insulina regolare portati a 50 ml con fisiologica). Durante la terapia infusiva con insulina il paziente deve ricevere anche Idratazione/nutrimento con infusione di glucosata 5% o 10% o con altra modalità (NPT o NE con SNG). L’infusione di insulina va sospesa quando il paziente inizia a mangiare e ha ricevuto la prima dose di insulina sottocute. Partire da Algoritmo 1; Algoritmo 2 solo per per pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore, trapianto di organi, terapia corticosteroidea ad alto dosaggio, o pazienti diabetici con fabbisogno insulinico >80 U die START Trence DL, Kelly JL, Hirsch IB.. J Clin Endocrinol Metab 88:2430-37, 2003.

Bicarbonati nella DKA: Indicazioni Pazienti con pH arterioso <7 in cui la ridotta contrattilità cardiaca e la vasodilatazione possono ulteriormente compromettere la perfusione tessutale (pz con Shock). Nei Pazienti con pH arterioso > 7, la maggior parte degli esperti ritiene che la terapia con bicarbonati non sia necessaria, poiché la terapia insulinica da sola risolve in genere lo stato di acidosi (Livello di evidenza 1). Pazienti con iperpotassiemia potenzialmente mortale, poiché la somministrazione di bicarbonati nei pazienti in acidosi fa entrare il potassio nelle cellule con conseguente riduzione della potassiemia. La somministrazione di bicarbonato è consigliata se il pH arterioso è <6.9, dando 100 mEq di bicarbonato di sodio in 400 ml d’ acqua in due ore, con l’ aggiunta di 20 mEq di potassio cloruro se la potassiemia è inferiore ai limiti superiori di normalità. Documento di consenso sulla Chetoacidosi 2015: Gruppo Interassociativo AMD, SID, SIEDP

Profilassi Antitrombotica Elevato rischio trombotico in questi pazienti (superiore a DKA) determinato da emoconcentrazione, iperglicemia ed immobilizzazione Rischio pari a pz con sepsi, IRA o malattie del connettivo risulta quindi indicata l’anticoagulazione. (Paton 1981, Kenaan 2007)

Algoritmo Terapeutico DKA

Algoritmo terapeutico HHS

Monitoraggio Monitoraggio parametri vitali ogni ora Controllo Azotemia, Creatinina, Elettroliti, EGA venoso, OSM, ogni 2 ore fino a stabilizzazione Controllo Stick glicemico ogni ora Monitoraggio diuresi oraria Utile scheda personale ad Hoc (riduce gli errori)

Complicanze della terapia

Edema cerebrale Complicanza rara (1%) entro 24 h dall’inizio della terapia Mortalità in corso di edema cerebrale è del 25-30% quello di lesioni permanenti gravi è del 10-25% Cefalea, peggioramento stato di coscienza, incontinenza sfinteriale, papilledema, crisi ipertensive, bradicardia, paralisi nervi cranici. TAC ENCEFALO MANNITOLO 18% DESAMETASONE 4 mg

Fattori scatentanti edema cerebrale: “OCCHIO” ALLA TERAPIA Fattori scatentanti edema cerebrale: Diabete all’esordio, lunga durata dei sintomi e acidosi marcata all’esordio Età prescolare Inizio somministrazione dell’insulina entro la prima ora di reidratazione Dosi elevate di insulina entro le prime 2 ore Uso del bicarbonato Rapida diminuzione dei livelli glicemici Rapido decremento dell’osmolarità plasmatica Uso di soluzioni ipotoniche; Eccessivo apporto di liquidi nelle prime 3-4 ore La calma è la virtù dei forti!!!! Documento di consenso sulla Chetoacidosi 2015: Gruppo Interassociativo AMD, SID, SIEDP

Quando considerare risolta l’acuzie? La crisi iperglicemica si definisce risolta quando sussistono le seguenti condizioni: Chetoacidosi Diabetica Normalizzazione anion-gap (<12) Bicarbonati > 18 PH> 7,3 Glicemia < 200 mg/dl Sindrome Iperglicemica Iperosmolare Osmolarità plasmatica < 315 mOsm/kg Glicemia tra 250 e 300 mg/dl Miglioramento sintomi neurologici

Transizione da Insulina E.V. a Insulina SC Calcolare la velocità media/oraria di infusione insulinica nelle ultime 6-8 ore Moltiplicare questo per 24 (rappresenta la dose totale per 24 ore). Utilizzare l’80% della dose totale così calcolata 1) Se in questo periodo veniva data anche adeguata nutrizione, questa dose rappresenta il fabbisogno giornaliero totale di insulina (da suddividere, circa al 50%, in basale e prandiale) 2) Se l’introito nutrizionale era insignificante, questa quantità rappresenta solo la dose basale E’ raccomandata, nella transizione alla terapia s.c., la somministrazione della prima dose di insulina basale per via s.c. 1-2 ore prima dell’interruzione dell’infusione continua

Prevenzione delle recidive

DIABETE SCOMPENSATO

Scompenso Metabolico/DM 2 all’esordio Anamnesi Familiare/Storia Clinica di Diabete-Obesità Fallimento secondario di Ipoglicemizzanti Orali (anni di Sulfaniluree…) Sintomi specifici (poliuria/polidipsia/calo ponderale) solitamente presenti da settimane/mesi Disidratazione di grado variabile Non criteri diagnostici per HHS o DKA Valori Glicemici anche Molto elevati (400-500 mg/dl) Non sintomi Neurologici Non è un EMERGENZA ma un’ Urgenza Metabolica

Cosa fare in PS? Solitamente sufficiente gestione del Paziente in OBI Idratazione EV con SF 1-2 lt Avvio terapia Insulinica SC Invio a Servizio di Diabetologia per Educazione Strutturata ad automonitoraggio glicemico, gestione terapia insulinica, presa in carico ambulatoriale per follow-up. Priorità U (entro 24-48 ore)

Stima Fabbisogno Insulinico Iniziale PAZIENTE CON NORMALE SENSIBILITA’ INSULINICA (0,4 UI/kg/die) 40% come insulina Basale 60% come insulina Rapida PAZIENTE INSULINO-RESISTENTE (0,6-0,7 UI/kg/die) PAZIENTE FRAGILE (0,3 UI/kg/die) Standard di Cura per il Diabete 2016 AMD, SID

Chetoacidosi da SGLT2 Inibitori

Cotrasportatore Sodio Glucosio

Derivati della Florizina Le Molecole Derivati della Florizina Scoperta nel 1835 nella corteccia del melo da un chimico francese. Documentato effetto glicosurico ma pessima tollerabilità. In Italia attualmente disponibili: Dapaglifozin (5-10 mg) Empaglifozin (10-25 mg) Canaglifozin (100-300 mg) Inibizione selettiva di SGLT2 in maniera dose dipendente ed insulino indipendente. Trascurabile effetto su C450 Metabolismo Epatico prev.

Nota Informativa Importante sugli inibitori SGLT2 (14/03/2016) Sono stati riportati rari casi, ma gravi e a volte con pericolo di vita e fatali, di chetoacidosi diabetica in pazienti in trattamento con inibitori SGLT2 per il diabete di tipo2. In un certo numero di queste segnalazioni, la condizione clinica si è presentata in maniera atipica, con solo un moderato aumento dei livelli ematici di glucosio. Il manifestarsi della chetoacidosi diabetica in maniera così atipica in pazienti con diabete potrebbe ritardarne la diagnosi ed il trattamento

Fattori coinvolti Prescrizione inappropriata in T1D Ridotto rapporto Ins/gluc Riduzione posologica insulina Riassorbimento di chetoni urinari (acetoacetato) Clinica Peculiare Acidosi e Chetosi in presenza di livelli glicemici non elevati. Ketoacidosi Euglicemica

Raccomandazioni AIFA Riassunto delle raccomandazioni aggiornate Il rischio di chetoacidosi diabetica deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolori addominali, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, stato confusionale, inusuale stanchezza o sonnolenza. I medici devono informare i pazienti dei segni e sintomi di acidosi metabolica e consigliare loro di consultare immediatamente un medico se si sviluppano tali segni e sintomi. Nei pazienti in cui si sospetta o viene diagnosticata la chetoacidosi diabetica, il trattamento con gli inibitori SGLT2 deve essere interrotto immediatamente. Non è raccomandato l’inizio di un nuovo trattamento con gli inibitori SGLT2 in pazienti con precedente diagnosi di chetoacidosi diabetica manifestatasi in corso di trattamento con inibitori SGLT2,a meno che un altro chiaro fattore scatenante sia stato identificato e risolto. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sono ospedalizzati per interventi di chirurgia maggiore o per gravi patologie acute. In entrambi i casi, il trattamento con inibitori SGLT2 può essere ripreso una volta che le condizioni del paziente si sono stabilizzate.

IPOGLICEMIA

Dimensione del Problema in Italia 10-15% T2D 50% T1D

417.280 Accessi in PS di PISA dal 2009-2013 (ICD9) 553 accessi per Ipoglicemia Severa (34% Ipo Ricorrenti)

Dimissione 74,6% dei Pz Ricovero ospedaliero 25,4% Ricovero + frequente nei pazienti OAD rispetto a Insulina (53%vs 38,2%) 8 MORTI (1,8%)

Ipoglicemia e Mortalità CV Controregolazione Ischemia Aritmie Morte Improvvisa

Rischio Ipoglicemico degli Ipoglicemizzanti

Ipoglicemia In corso di terapia Insulinica Mediamente Più frequente Mediamente più prevedibile Farmacocinetica Prevedibile Risoluzione rapida se correzione adeguata Hypoglycemia Unawareness

Ipoglicemia da Sulfaniluree Più Spesso Improvvisa Frequentemente duratura Difficile da correggere se causata da molecole di lunga emivita o con metaboliti attivi

Ipoglicemia nell’anziano Categoria più a rischio Conseguenze più gravi Frequenti Ospedalizzazioni Costi elevati (spesso evitabili) Politerapia Inappropriatezza terapeutica Interazioni farmacologiche Insufficienza Renale Obiettivi troppo stringenti Scarsa comunicazione tra professionisti JAMA. 2016 Mar 8;315(10):1034-45.  .

Fattori di rischio per Ipoglicemia da Sulfanilurea Interazioni Farmacologiche Fragilità Insufficienza Renale Insufficienza Epatica Pasti non regolari Decadimento Cognitivo Esercizio Fisico Alcolici

Trattamento dell’Ipoglicemia severa Disponibilità di accesso venoso 10-20 g di glucosio in bolo ev (30-60 ml di glucosata al 33%) ripetendoli dopo alcuni minuti fino alla ripresa della coscienza (nei bambini glucosata al 10% con una velocità di 3-5 mg/kg/min) in seguito glucosata al 10%, 40 ml/h, in modo da mantenere la glicemia maggiore di 100 mg/dl, fino alla ripresa dell’alimentazione. Accesso venoso non disponibile glucagone 0,5 -1 mg im (0,025-0,1 mg/kg nei bambini) Il glucagone, infatti, innalza rapidamente la glicemia ma la sua azione è limitata a 60-90 min. Inoltre può causare vomito e risultare scarsamente efficace in caso di digiuno prolungato, ipoglicemia alcolica, epatopatie, diabete, data la scarsa riserva di glicogeno epatico utilizzabile Monitoraggio glicemico inizialmente dopo 15 minuti in seguito ogni ora sino a stabilizzazione.

Ricovero, OBI o Dimissione? Ipoglicemia da Insulina: Paziente dimissibile se normalizzazione glicemia e sensorio. Ipoglicemia da Sulfaniluree: Può essere prolungata e refrattaria, raccomandato monitoraggio in OBI per 24-48 ore. Dimissibili se stabilità clinica. Pensare a ricovero in pazienti paricolarmente fragili (anziani, IRC), con lento recupero del sensorio o con impossibilità ad alimentarsi per os SEGNALARE IL CASO ALLA DIABETOLOGIA DI RIFERIMENTO PER EVENTUALE MODIFICA DELLA TERAPIA

Acidosi Lattica da Metformina «Rara ma potenzialmente letale reazione avversa a farmaco con sviluppo di severa acidosi metabolica con anion gap aumentato ed elevati livelli di lattato circolanti in assenza di ipoperfusione periferica» F. Renda, P Mura et Al: Eu. Rev. Med. Pharmacol. Sci 2013

Dimensioni del Problema Metformina farmaco di prima linea per la terapia da DM Tipo 2, largamente utilizzata. Incidenza stimata di MALA 0.03-0.06 per 1000 pazienti all’anno . Elevata Mortalità tra 13-45% F. Renda, P Mura et Al: Eu. Rev. Med. Pharmacol. Sci 2013

Metabolismo del Lattato Prodotto da fegato, rene, cuore e muscolo scheletrico in condizioni di ipossia (Glicolisi) Clearence: 60% epatica - 30 % renale Capacita di Clearence Epatica mediamente di 320 mmol/l L’accumulo del Lattato a livelli patologici deriva necessariamente dalla alterazione della sua clearence ed in parte minore da una iperproduzione (ipoperfusione- ipossia tissutale) R. DeFronzo et Al, Metabolism 65 (2016) 20-29

Metformina e Lattato Metformina incrementa i livelli di lattato a causa dell’effetto che esercita a livello mitocondriale inibendo la respirazione cellulare a livello di fegato e muscolo scheletrico. Il suo effetto farmacologico determina incremento della produzione del lattato ed una sua ridotto ulilizzo (gluconeogenesi-ciclo di cori) L’effetto è dose dipendente ed a dose terapeutica (2ug/ml) la produzione di lattato non supera i 2 mmol/l In condizioni Patologiche (IR), il farmaco si accumula determinando fenomeni di tossicità con overproduzione di lattati. R. DeFronzo et Al, Metabolism 65 (2016) 20-29

M. Boemi, A. Da Porto et Al, Annali AMD (2016) 20-29

Fattori Scatenanti MALA Accumulo Metformina Aumentata produzione Lac Insufficenza Epatica Sepsi Shock Disidratazione Severa Scompenso Cardiaco Alcool Riduzione Clearence Lac Insufficenza Epatica Insufficienza Renale Accumulo Metformina MALA

Clinica e Diagnosi Differenziale Più comunemente: Diarrea, Ipoglicemia, Dolore Addominale, Nausea e Vomito. Severa acidosi metabolica. AG severamente aumentato (32.9 mmol/L) Severo aumento dei lattati (12.1 mmol/L) Tipo Anione Aumentati Acidosi Alcolica B-idrossibitirrato/acetoacetato Chetoacidosi Diabetica Acidosi Lattica Lattato Insufficienza Renale Fosfati, Solfati, Anioni organici Metanolo Formato-Lattato Glicole Etilenico Ossalato-Glicolato Salicilati Ketoacidi-Salicilato-Lattato

Terapia: Generalità Norme generali di Supporto (Espansione Volemica in Primis) Correzione eventuale causa scatenante (sepsi, ecc ecc) Bicarbonato di Sodio ev (evidenze dubbie)…. R. DeFronzo et Al, Metabolism 65 (2016) 20-29

Terapia: Specifica LA TERAPIA SOSTITUTIVA RENALE RAPPRESENTA PRATICAMENTE L’UNICA ARMA CONTRO LA «MALA» LA CARATTERISTICHE DELLA MOLECOLA DI METFORMINA (BASSO PESO MOLECOLARE ED ALTO VOLUME DI DISTRIBUZIONE) SEMBRANO DETTARE LE CARATTERISTICHE DELLE SEDUTE DIALITICHE DA SEGUIRE: LA VELOCITA’ DI RIMOZIONE DELLA METFORMINA E’ CIRCA 4%/H NESSUNA REALE DIFFERENZA TRA EMODIALISI ED ULTRAFILTRAZIONE SEDUTE DIALITICHE O DI ULTRAFILTRAZIONE SUPERIORI ALLE 4 ORE D.P Calaello et al: « Extracorporeal treatment for metformin poisoning: systematic review and recomandations …» Critical Care Medicine 2015 vol XX pag 2-15

PLoS ONE 2011; 6; 8 ; e23200

D.P Calaello et al: Critical Care Medicine 2015 vol XX pag 2-15

Valutazione Paziente in DEU

GRAZIE PER L’ATTENZIONE