LE SINDROMI AUTOINFIAMMATORIE ZACCARI GIUSEPPE ASL ROMA C OSPEDALE S. EUGENIO U.O.C. REUMATOLOGIA DIRIGENTE RESPONSABILE “ AMBULATORIO DI REUMATOLOGIA ” “ CENTRO ANTARES ” UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA “ TOR VERGATA ” DOCENTE DI “ REUMATOLOGIA ” “ IMMUNOLOGIA ”

THE AUTOINFLAMMATORY CONCEPT This describes a group of DISORDERS THAT DOES NOT FIT INTO THE CLASSIC CATEGORIZATION OF IMMUNOLOGIC ILLNESSES WHICH CONSISTS OF AUTOIMMUNE, ALLERGIC OR IMMUNODEFICIENT ONES. Kastner and O’Shea 2000

HEREDITARY PERIODIC FEVER SYNDROMES CHARACTERIZED BY INFLAMMATION BUT LACKING HIGH TITRE AUTOANTIBODIES OR ANTIGEN SPECIFIC T - CELLS This term was first applied to the HEREDITARY PERIODIC FEVER SYNDROMES NOW INCLUDES A NUMBER OF BOTH INHERITED AND ACQUIRED DISORDERS WITH OR WITHOUT RECURRENT FEVER WITH OR WITHOUT FEVER

DUE TIPI DI IMMUNITA’ : 1) Innata o naturale: risposta già pronta, precoce nei confronti dei microbi, che si basa su meccanismi ripetitivi e aspecifici 2) Acquisita o specifica: risposta indotta, più tardiva, capace di distinguere in maniera specifica i diversi patogeni e in grado di rispondere in modo sempre più potente ad essi dopo contatti ripetuti (memoria immunologica)

INNATE IMMUNE RESPONCE The autoinflammatory disorders are mainly determined by IMPAIRED FUNCTION OF INNATE IMMUNE RESPONCE

INFLAMMOSOMA INFIAMMAZIONE FEBBRE STIMOLO INFIAMMATORIO ALLERTA DELL’ IMMUNITA’ INNATA FEBBRE Disegnare gene Cias 1 INFLAMMOSOMA ( IL1 - TNF - IL6 ) INFIAMMAZIONE SISTEMICA

INFLAMMOSOMA MODULATO DA VARIE MOLECOLE CHE QUANDO I FAGOCITI DELL’ IMMUNITA’ INNATA VENGONO A CONTATTO CON ELEMENTI ESTRANEI “ NON – SELF ” O CON ELEMENTI “ SELF – ALTERATI ”, SCATTANO DEI SEGNALI DI ATTIVAZIONE IN SEGUITO AI QUALI SI “ASSEMBLA” UN “SOMA”, UN “CORPO” DI MOLECOLE ( INFLAMMOSOMA ) CHE PORTA ALL’ ATTIVAZIONE ED ALL’ INCREMENTO DELLA SECREZIONE DI IL1 – beta . LE MOLECOLE CHE PARTECIPANO A QUESTA CATENA DI EVENTI SONO: SENSORI BIOCHIMICI MOLECOLE DI ATTIVAZIONE MOLECOLE EFFETTRICI DEL PROCESSO INFIAMMATORIO LA COSTITUZIONE DELL’ INFLAMMOSOMA E’ MODULATO DA VARIE MOLECOLE CHE COSTITUISCONO UN SISTEMA DI CONTROLLO / INIBIZIONE / CONTENIMENTO DEL PROCESSO

Disregolazione dell’ Inflammosoma SINDROMI AUTOINFIAMMATORIE Attivazione dell’inflammasoma in assenza di stimolo. Continua secrezione di IL-1beta, mantenimento della flogosi (trascrizione di geni proinfiammatori, assenza di apoptosi)

Hereditary autoinflammatory diseases (monogenic) CLASSIFICAZIONE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE Forth International Congress on the Systemic Autoinflammatory Diseases Bethesda USA – November 2005 Hereditary autoinflammatory diseases (monogenic) Complex autoinflammatory diseases ( polygenic / multifactorial ) 3. Diseases where the course is affected by mutations in a defined autoinflammatory disease gene

HEREDITARY AUTOINFLAMMATORY DISEASES ( MONOGENIC ) NATURA GENETICA, A TRASMISSIONE MENDELIANA, AUTOSOMICA RECESSIVA O AUTOSOMICA DOMINANTE FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER ( FMF ) HYPER IgD SYNDROME ( HIDS ) TUMOR NECROSIS FACTOR ASSOCIATED PERIODIC SYNDROME ( TRAPS ) CRYOPYRINOPATIE ( CAPS ) ( FCAS – MWS – CINCA / NOMID ) OTHER RELATED RARE DISEASES : * PAPA Syndrome * Blau Syndrome

FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE ( FMF ) FEBBRE GENETICA, MECCANISMO AUTOSOMICO RECESSIVO GENE MEFV ( MEditerranean FeVer gene) LOCALIZZATO SU CROMOSOMA 16, CHE CODIFICA LA PYRINA-MARENOSTRINA , CHE E’ COINVOLTA NELLA “DOWN - DEREGULATION” DELLA PRODUZIONE DELLA IL1-beta PARTICOLARMENTE FREQUENTE NELLE POPOLAZIONI DELL’ EST DEL MEDITERRANEO ( EBREI, ARABI, TURCHI, ARMENI ) ETA’ DI ESORDIO: PRIMA DEI 20 ANNI ( PIU’ SPESSO TRA I 5 E I 15 ANNI )

FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE (FMF) QUADRO CLINICO FEBBRE ELEVATA INTENSO DOLORE ADDOMINALE (95%) DOLORE TORACICO (15-60%) ARTRITE (50%) complicanza temibile: AMILOIDOSI RENALE TUMEFAZIONE SCROTALE (15%) PERICARDITE (1%) LESIONI SIMIL-ERISIPELOIDI (PIEDE) (7- 40%) VASCULITE DURATA MEDIA: 1- 3 GIORNI RICORRENZA: OGNI 7- 30 GIORNI TERAPIA: COLCHICINA 1- 3 MG/DIE Temperatura (°C) 1 2 3 4 Giorni

IPERGAMMAGLOBULINEMIA D O FEBBRE OLANDESE (HIDS) ESORDIO PRECOCE ( 1° ANNO ) TRASMISSIONE AUTOSOMICO RECESSIVA GENE RESPONSABILE MVK IDENTIFICATO NEL 1999 SU CROMOSOMA 12 LA MUTAZIONE PRODUCE UNA RIDUZIONE DELL’ ATTIVITA’ DELLA MEVALONATO - CHINASI, ENZIMA DELLA BIOSINTESI DEL COLESTEROLO E DEGLI ISOPRENOIDI

Ipotesi patogenetica della febbre nella Sindrome da iper-IgD Esercizio fisico infezioni Diminuzione critica della mevalonato chinasi Diminuzione di isoprenoidi anti-infiammatori Infiammazione e febbre Aumento della HMG-CoA reduttasi Aumento del mevalonato Normale produzione di isoprenoidi Defervescenza

IPERGAMMAGLOBULINEMIA D O FEBBRE OLANDESE (HIDS) quadro clinico ATTACCHI FEBBRILI PRECEDUTI DA BRIVIDO RICORRENTI ED AUTOLIMITANTESI LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE (94%) DOLORI ADDOMINALI CON VOMITO E/O DIARREA LESIONI CUTANEE (MACULE, PAPULE, PORPORA) POLIARTRALGIE (80%) ARTRITI SIMMETRICHE (68%) PERSISTENTI ELEVATI LIVELLI DI IGD (> 100 UI/ML) E DI IGA NELL’80% DEI CASI DURANTE L’ATTACCO:  DI COLESTEROLO EMATICO E  DI ACIDO MEVALONICO E DI NEOPTERINA NELLE URINE DURATA MEDIA: 4- 6 GIORNI SI RIPETONO OGNI 4- 6 SETTIMANE L’ATTACCO PUO’ ESSERE SCATENATO DA VACCINAZIONI, INFEZIONI VIRALI, TRAUMI, INTERVENTI CHIRURGICI O STRESS LE LESIONI CUTANEE E LE ARTRITI POSSONO PERSISTERE DOPO LA DEFERVESCENZA Temperatura (°C) 1 2 3 4 Giorni

IPERGAMMAGLOBULINEMIA D O FEBBRE OLANDESE (HIDS) terapia FARMACI UTILIZZATI: CORTICOSTEROIDI, IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA, COLCHICINA E CICLOSPORINA PROMETTENTE APPARE LA TERAPIA CON L’ EQUIVALENTE DELL’ IL1 receptor antagonist (ANAKINRA)

FEBBRE ASSOCIATA AL RECETTORE DEL TNF (TRAPS) FEBBRE IRLANDESE ALTERAZIONE DEL GENE CHE CODIFICA PER IL RECETTORE SOLUBILE DEL TNF IL GENE E’ SUL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA 12 TRASMISSIONE AUTOSOMICO DOMINANTE

FEBBRE ASSOCIATA AL RECETTORE DEL TNF (TRAPS) quadro clinico MIALGIE INTENSE LESIONI CUTANEE DOLENTI DOLORI ADDOMINALI CONGIUNTIVITE E/O EDEMA PERIORBITARIO ARTRALGIE

FEBBRE ASSOCIATA AL RECETTORE DEL TNF (TRAPS) LA DURATA DEGLI ATTACCHI FEBBRILI VA DA 2 GIORNI A SETTIMANE DIMINUZIONE DEI LIVELLI DEL RECETTORE SOLUBILE DEL TNF L’AMILOIDOSI E’ UNA COMPLICANZA PRESENTE NEL 25% DELLE FAMIGLIE

Large centrifugal migratory macular erythematous patches

Urticaria - like lesions

Generalized erythematous serpiginous patches

FEBBRE ASSOCIATA AL RECETTORE DEL TNF (TRAPS) terapia TERAPIA: CORTICOSTEROIDI ORALI A DOSI ELEVATE ETANERCEPT EFFICACE IN MOLTI CASI

CRYOPIRIN - ASSOCIATED PERIODIC SYNDROMES ( CAPS )

Cryopyrin Is a Key Component of IL-1β Maturation in Response to Different Stimuli JOHN D. LINCH, JANELLE P.-Y. TING – IMMUNITY, MARCH 2006, 241-243

CRYOPIRIN - ASSOCIATED PERIODIC SYNDROMES (CAPS) CIAS1 RELATED AUTOINFLAMMATORY SYNDROMES ( HYPERACTIVE CRYOPYRINE = HYPERACTIVE IL1-beta ) CIAS1 encodes a pyrine-like protein (cryopirin) expressed predominantly in peripheral blood leukocytes Muckle-Wells Syndrome ( MWS ) Familial Cold Autoinflammatory Syndrome ( FCAS ) Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, Articular Syndrome ( CINCA ) ovvero Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease ( NOMID )

CIAS1 RELATED AUTOINFLAMMATORY SYNDROME Muckle-Wells Syndrome (Autosomal Dominant) Urticaria+low grade Fever+Arthritis+Conjunctivitis (usually>1yr of age) Progressive neurosensory hearing loss (onset in adolescence) Amyloidosis (late complication) Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (Autosomal Dominant) Brought on by exposure to cold and lasting about 12 hours: Fever Urticaria like rash Arthralgia Amyloidosis (late complication)

SINDROME DI MUCKLE- WELLS (MWS) ORTICARIA DA FREDDO (FCAS) terapia LA COLCHICINA SI E’ DIMOSTRATA UTILE IN PASSATO ANAKINRA SI E’ DIMOSTRATA MOLTO EFFICACE IN RECENTI STUDI

SINDROME CINCA / NOMID ESORDIO IN EPOCA NEONATALE SEGNI CUTANEI ESANTEMA ORTICARIOIDE GENERALIZZATO ESACERBAZIONI CON LA FEBBRE E CON L’ESPOSIZIONE SOLARE PUO’ ESSERE PRURIGINOSO POLIARTRITE SIMMETRICA COLPISCE LE GRANDI ARTICOLAZIONI IPERTROFIA ROTULEA PATOGNOMONICA PROGRESSIVA REGRESSIONE NEUROLOGICA MACROCEFALIA, CEFALEA, VOMITO CONVULSIONI , SPASTICITA’ RITARDO PSICOMOTORIO

CINCA

PAPA SYNDROME Piogenic Arthritis Pioderma Gangrenosum Acne Proline Serine Threonine Phosphatase-Interacting Proteine 1 (PSTPIP1) Mutation (l’enzima mutato, interagisce, riducendone la disponibilita’, con la pyrina dei granulociti ad azione di “down - regulation” sulla citochina proinfiammatoria IL1-beta) Autosomal dominant

Blau Syndrome Granulomatous arthritis Panuveitis Exanthema Mutation of NOD2 ( intracellular sensor of bacteria ) Autosomal dominant

Complex (polygenic/multifactorial) autoinflammatory diseases CHRONIC RECURRENT MULTIFCAL OSTEOMYELITIS (CRMO) ? PERIODIC FEVER, CERVICAL ADENOPATHY, PHARYNGITIS SYNDROME (PFAPA) ? CYCLIC NEUTROPENIA ? SISTEMIC ONSET JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS (SoJIA)? BEHCET DISEASE? MACROPHAGE ACTIVATION SYNDROME? SCHNITZLER SYNDROME? SARCOIDOSIS? CROHN DISEASE?

Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis ( CRMO ) Multifocal, osteomyelitis-like, aseptic bone lesions Aseptic pustolosis

SINDROME PFAPA ( periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis, cervical adenitis ) NON SI CONOSCE ALCUN GENE RESPONSABILE ESORDISCE PRIMA DEI 5 ANNI DI ETA’ NORMALE CRESCITA GLI EPISODI FEBBRILI DURANO DA 3 A 6 GIORNI RICORRONO OGNI 3- 6 SETTIMANE CON REGOLARITA’

PERIODIC FEVER CERVICAL ADENOPATHY PHARYNGITIS SYNDROME ( PFAPA ) TERAPIA PREDNISONE: 1 MG/KG OGNI 12 ORE PER 48 ORE PROGNOSI GLI ACCESSI SCOMPAIONO IN UN PERIODO DI 4- 8 ANNI

NEUTROPENIA CICLICA AUTOSOMICA DOMINANTE EPISODI RICORRENTI DI FEBBRE ASSOCIATA A: AFTE ORALI E GENITALI FORUNCOLOSI FLOGOSI DELLE PRIME VIE AEREE NEUTROPENIA DURANTE L’ACCESSO FEBBRILE GLI EPISODI SI RIPETONO OGNI 18- 21 GIORNI MUTAZIONE DEL GENE ELA2, SITUATO SUL CROMOSOMA 10 CHE CODIFICA PER LA ELASTASI LEUCOCITARIA

DISEASES WHERE THE COURSE IS AFFECTED BY MUTATIONS IN THE DEFINED AUTOINFLAMMATORY DISEASE GENE MEFV MUTATION MAY AFFECT THE OCCURRENCE AND / OR THE COURSE OF Crohn Vasculitis JRA

ROMA, UNIVERSITA’ CATTOLICA DEL SACRO CUORE CENTRI IN CUI SI EFFETTUANO INDAGINI EMATO-CHIMICHE E GENETICHE PER LA DIAGNOSTICA DELLE SINDROMI AUTOINFIAMMATORIE ROMA, UNIVERSITA’ CATTOLICA DEL SACRO CUORE GENOVA, GASLINI PARMA, UNIVERSITA’ DEGLI STUDI SIENA, CATTEDRA DI REUMATOLOGIA (IN FASE DI ATTUAZIONE)

CONCLUSIONI LE SINDROMI AUTOINFIAMMATORIE SONO STATE IDENTIFICATE FINO A POCHI ANNI FA CON LE FEBBRI PERIODICHE CHE SONO MALATTIE RARE CHE INTERESSANO PARTICOLARI GRUPPI ETNICI E SPESSO UN NUMERO LIMITATO DI SOGGETTI questo era soltanto l’apice dell’iceberg LA SCOPERTA DI SINDROMI AUTOINFIAMMATORIE ASSOCIATE A MUTAZIONI DEL CIAS1, HA APERTO UNA NUOVA STRADA ALLA RICERCA NEL CAMPO E’ VEROSIMILE PENSARE CHE MUTAZIONI DI ALTRI GENI DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA INNNATA , ANCORA SCONOSCIUTE, POSSANO ESSERE RESPONSABILI DI ALTRE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE E’ ANCHE POSSIBILE IPOTIZZARE CHE GENI NOTI, E ALTRI ANCORA DA SCOPRIRE, POSSANO CONTRIBUIRE ALLA COMPARSA DI MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE IN COOPERAZIONE CON I GENI CHE REGOLANO L’ IMMUNITA’ ACQUISITA

CONCLUSIONI Il messaggio a noi tutti, Specialisti Reumatologi e’: dobbiamo pensare anche alla possibilita’ di una Sindrome Autoinfiammatoria ogni qualvolta ci troviamo di fronte a d un Paziente in età pediatrica o di giovane età che periodicamente presenta: un quadro clinico reumatologico ( artrite, artralgie, mialgie ) accompagnato da febbre ( ma che può anche mancare ) sintomatologia muco - cutanea ( afte, lesioni simil-erpetiche al cavo orale ) sintomatologia gastrointestinale ( dolori addominali, vomito, alterazioni dell’alvo ) aumento degli indici di flogosi ( ves, pcr ) leucocitosi neutrofila ( piu’ raramente leucopenia neutropenica )

R i n g r a z i a m e n t i Prof. Mauro Galeazzi

grazie per l’attenzione