Corso da 4 CFU (32 ore di lezione): Metalli in Medicina Corso da 4 CFU (32 ore di lezione): Prof. S. Geremia Parte introduttiva. Metalli di transizione, considerazioni generali: proprietà caratteristiche, numeri di coordinazione e geometrie. Il legame nei composti di coordinazione. Il campo cristallino e teoria hard-soft. Reattività dei complessi metallici: sostituzioni e reazioni redox. Leganti biologici: acqua, anioni, aminoacidi, peptidi e proteine, nucleobasi, eme. Prof. E. Alessio Principi di chimica nucleare. Strategie generali per aumentare la selettività e ridurre la tossicità sistemica dei composti metallici (strategie di targeting e di attivazione). Terapia di chelazione (sindromi da overload di ferro e di rame, intossicazione da metalli esogeni). Antitumorali a base di platino, rutenio, arsenico, gallio, oro. Radiofarmaci per diagnosi SPECT e PET e terapia (radio-immunoterapia). Agenti di contrasto per risonanza magnetica (MRI). Il possibile ruolo dei metalli nella terapia fotodinamica. Boron neutron capture therapy. Antibatterici inorganici (principalmente Ag). Antimalarici. Strategie di inibizione di enzimi e metallo-enzimi. Uso di nanoparticelle metalliche (in particolare di oro) per diagnostica e terapia (e.g. terapia fototermica).
Metalli, non metalli e semimetalli A seconda delle loro proprietà fisiche e chimiche gli elementi si possono suddividere in metalli, non metalli e semimetalli. I metalli sono più di 80 e occupano la parte sinistra della tavola periodica. Gli elementi nello stato metallico sono solidi, duri, lucenti, malleabili, duttili e conducono calore ed elettricità.
Energia di prima (rosso) e terza (blu) ionizzazione di metalli di transizione della prima riga
Raggio atomico della serie di transizione 3d, 4d, and 5d
Ionizzazione dei metalli Le proprietà chimiche dei metalli dipendono dalla loro tendenza a perdere elettroni diventando ioni positivi. L’energia di prima ionizzazione aumenta lungo un periodo e diminuisce lungo un gruppo.
Elettronegatività I metalli sono generalmente degli elementi a bassa elettronegatività (elevata elettronpositività) La densità elettronica del legame chimico che coinvolge un metallo è generalmente così spostata verso gli atomi che lo circondano che il legame chimico viene chiamato legame di coordinazione.
Metalli di transizione elementi con elettroni di valenza d o f i.e. Metalli del blocco d o f Blocco d: elementi di transizione 3d 4d 5d 6d l = 2 ml = -2,-1,0,1,2 4f 5f Blocco f: Elementi di transizione interna l = 3 ml = -3,-2,-1,0, 1,2,3
Orbitali d ed f Orbitali d m=-2,-1.0,1,2 Orbitali f m=-3,-2,-1.0,1,2,3
Complessi metallici Un atomo di metallo legato ad un gruppo di molecole o ioni è chiamato complesso metallico. Se il complesso è carico, è uno ione complesso. Composti contenenti complessi sono composti di coordinazione.
Complessi Le molecole o ioni che si coordinano al metallo sono chiamati leganti. Di solito sono anioni o molecole polari che hanno coppie solitarie di elettroni per interagire con il metallo.
Esempi di leganti
Un mistero Chimico: Stesso metallo, stessi leganti, diversi colori e diverso numero di ioni quando disciolti in acqua Mistero risolto da: Alfred Werner - Nobel Prizewinner 1913 combinò l'interpretazione dell'isomeria geometrica e le modalità di reazione per ricavare il numero di coordinazione e la geometria dei complessi ottaedrici
Osservò che due composti hanno identica formula empirica CoCl3 Osservò che due composti hanno identica formula empirica CoCl3.4NH3 ma proprietà distinte (colore). I cloruri nei composti manifestavano inoltre reattività diversa con AgNO3: CoCl3.6NH3 + Ag+ in eccesso 3AgCl CoCl3.5NH3 + Ag+ in eccesso 2AgCl CoCl3.4NH3 + Ag+ in eccesso 1AgCl per le due forme Werner giunse alle seguenti conclusioni: "I composti Co(NH3)5Cl3 derivano da Co(NH3)6Cl3 per perdita di una molecola di NH3. Simultaneamente cambia la funzione di un alogenuro: in Co(NH3)5Cl3 due cloruri hanno carattere ionico mentre il terzo si comporta come il cloro nel cloroetano, cioè non è ionico”.
Teoria di Werner Numero di ossidazione III: Co3+ Numero di coordinazione 6 Werner postulò il punto più importante della sua teoria: nella serie dei composti di Co(III) il metallo presenta un numero di coordinazione costante di 6. La formulazione doveva essere: [Co(NH3)6]Cl3, [Co(NH3)5Cl]Cl2, e [Co(NH3)4Cl2]Cl.
Teoria di Werner 2 Cl- 3 Cl- 1 Cl- Il metallo centrale ed i leganti sono direttamente connessi con un legame analogo ad un legame covalente e formano la sfera di coordinazione del complesso. In CoCl3 ∙ 6 NH3, tutti e sei i leganti sono NH3 e i 3 ioni cloruro sono fuori dalla sfera di coordinazione. In CoCl3 ∙ 5 NH3 il cinque gruppi NH3 e un cloruro sono legati al cobalto, e gli altri due ioni cloruro sono fuori della sfera. In CoCl3 ∙ 4 NH3 quattro molecole di NH3 e due ioni cloruro sono legati al cobalto, e l’altro cloruro è esterno alla sfera di coordinazione. [Co(NH3)6]Cl3 [Co(NH3)5Cl]Cl2 [Co(NH3)4Cl2]Cl + 3+ 2+ 3 Cl- 2 Cl- 1 Cl-
Teoria di Werner Werner ha proposto di mettere tutte le molecole e gli ioni direttamente legati al metallo, all'interno della sfera di coordinazione, tra parentesi e quelle non vincolate, anioni «liberi», che si dissociano quindi dallo ione complesso quando disciolto in acqua, al di fuori delle parentesi.
Teoria di Werner Il secondo importante contributo di Werner fu il riconoscimento che i legami nei complessi potevano essere trattati con i normali principi strutturali relativi all’isomeria. Il numero e le proprietà degli isomeri gli consenti di formulare correttamente l’esistenza di due isomeri per [Co(NH3)4Cl2]Cl lo portò a concludere che la geometria di questi complessi doveva essere ottaedrica. Una delle due forme ha due atomi di cloro uno accanto all'altro isomero cis L'altro ha gli atomi di cloro uno di fronte all'altro isomero trans
L’osservazione di due soli isomeri geometrici è tuttavia una condizione necessaria ma non sufficiente per provare l’esistenza di un complesso ottaedrico. Infatti, nulla vieta che il terzo isomero geometrico non fosse ancora stato isolato per motivi di stabilità
Quando si parla di coordinazione? Quando un orbitale di un legante con coppie solitarie si sovrappone con un orbitale vuoto di un metallo A volte chiamato legame covalente di coordinazione M L Cosi i leganti devono avere delle coppie solitarie di elettroni
Il legame Metallo-Legante Il legame di coordinazione può essere visto anche come una reazione acido-base di Lewis Il legante (base di Lewis) ha una coppia di elettroni di non legame che può essere ceduta. Il metallo (acido di Lewis) ha degli orbitali vuoti adatti ad accettare una coppia di elettroni.
Il legame Metallo-Legante Le caratteristiche chimiche dei leganti e la loro geometria di coordinazione al metallo possono alterare notevolmente le proprietà del metallo stesso, come il colore, o la facilità di ossidazione.
Numero di Ossidazione Conoscendo la carica dello ione complesso e la carica di ciascun legante, si può determinare il numero di ossidazione del metallo.
Numero di Ossidazione [Cr(H2O)4Cl2]+ Oppure, conoscendo il numero di ossidazione del metallo e la carica dei leganti si può calcolare la carica dello ione complesso. Esempio: Cr(III)(H2O)4Cl2 [Cr(H2O)4Cl2]+
Numero di Coordinazione L'atomo che fornisce le coppie di elettroni per il legame metallo-legante è l'atomo donatore. Il numero di questi atomi è il numero di coordinazione.
Numero di Coordinazione Alcuni metalli, come il cromo (III) ed il cobalto (III), hanno sempre lo stesso numero di coordinazione (6 nel caso di questi due metalli). I numeri di coordinazione più comuni sono 4 e 6.
Geometrie Ci sono due forme geometriche comuni per i metalli con numero di coordinazione quattro: Tetraedrica Planare quadrata Tetraedraica Planare quadrata
Studi di Werner Werner studiò una serie di complessi di Pt(II) a coordinazione 4 ottenibili da reazioni di PtCl2 con NH3 e con HCl. Avendo isolato due non-elettroliti aventi formula [PtCl2(NH3)2], concluse che non potevano essere tetraedrici. In effetti, erano isomeri geometrici a geometria quadrato planare.
Isomeria geometrica cis-trans Quello con leganti dello stesso tipo su vertici adiacenti è l’isomero cis, l'altro, con i leganti dello stesso tipo su vertici opposti, è l'isomero trans L'isomeria geometrica di questo genere ha notevoli conseguenze: i complessi del Pt si impiegano in chemioterapia, e si constata che solamente i complessi cis-Pt(II) sono attivi.
Geometria Ottaedrica Quando il numero di coordinazione è sei la geometria più comune è di gran lunga quella ottaedrica.
Isomeria geometrica nell’ottaedro L'isomeria geometrica dei complessi ML4X2 ha caratteri simili a quella cis-trans nei complessi quadrato planari. Esistono due isomeri: i due leganti X possono occupare posizioni adiacenti (isomero cis), o posizioni opposte (isomero trans). Anche i complessi ML3X3 presentano due isomeri: i tre leganti X (o L) possono occupare i tre vertici di una faccia dell’ottaedro (isomero facciale, fac), oppure i tre leganti X possono legare a tre vertici in un piano e i tre L agli altri tre vertici in un piano perpendicolare (isomero meridionale, mer)
Leganti polidentati Alcuni leganti hanno due o più atomi donatori. Questi sono chiamati leganti polidentati o agenti chelanti. Nell’etilendiammina, NH2CH2CH2NH2, rappresentata come en, ciascun N è un atomo donatore. Pertanto, en è bidentato. Quando complessa un metallo forma un ciclo a 5 termini
Leganti polidentati I leganti polidentati possono essere endo- o eso -dentati: gli eso possono collegare metalli diversi. Es. M-CN-M. Gli endo sono spesso chelanti (chela, pinza), in quanto sono in grado di formare una struttura ciclica che comprende il metallo. Un legante bidentato chela come un granchio il metallo centrale
Leganti Polidentati Etilenediaminetetraacetato, abbreviazione commerciale EDTA ha sei atomi donori. Avvolge l'atomo centrale come una piovra
Leganti Polidentati agenti chelanti formano complessi generalmente più stabili di quanto non lo facciano i leganti monodentati.
Agenti Chelanti Legano gli ioni metallici togliendoli dalla soluzione. 5- - .. .. - : : .. .. : : : : : : .. .. .. - - - Legano gli ioni metallici togliendoli dalla soluzione. Polifosfati sono usati per rimuovere gli ioni Ca2+ e Mg2+ nelle acque dure per prevenire che questi ioni interferiscano con i detergenti.
Agenti Chelanti Biomolecole importanti come eme e clorofille sono dei leganti tetradentati che coordinano al centro uno ione metallico.
Agenti Chelanti Porfirine (come la clorofilla a) sono leganti tetradentati.
[Co(NH3)6]+3 + 3en [Co(en)3]+3 + 6NH3 Effetto Chelato [Co(NH3)6]+3 + 3en [Co(en)3]+3 + 6NH3 Il fattore entropico è molto importante nella stabilizzazione dei complessi con leganti chelanti Può essere visto come: -Maggior numero di molecole tra i prodotti -Probabilità di coordinare la seconda chela quando la prima è già coordinata per la distanza ravvicinata del secondo gruppo entrante Interpreta anche la stabilità relativa di cicli a minor numero di membri a parità di strain d’anello 5 > 6 > 7 > 8 > ..
Nomenclatura dei Composti di Coordinazione La regola di base nella nomenclatura dei composti di coordinazione è quello di nominare i leganti attaccati al metallo come prefissi prima del nome di metallo.
Nomenclatura dei Composti di Coordinazione Il nome dell’anione per primo; il catione per ultimo. I leganti sono elencati in ordine alfabetico prima del metallo I ligandi monodentati che appaiono più volte ricevono un prefisso greco secondo il numero di occorrenze: di-, tri-, tetra-, penta-, or esa-. I ligandi polidentati (per esempio, etilenediamina, ossalato) ricevono i prefissi bis- tris-, tetrakis- ecc. Gli anioni finiscono in o. Per esempio: cianuro diventa ciano. Ai ligandi neutri si danno i loro soliti nomi, con qualche eccezione: NH3 diventa amino; H2O diventa aquo; CO diventa carbonile. Si scrive il nome dell'atomo/ione centrale. Se lo stato di ossidazione dell'atomo centrale deve essere specificato (quando è uno di vari stati possibili), lo si scrive come numero romano) tra parentesi. Anione Catione [Co(NH3)5Cl]Cl2 Cloruro di pentamminoclorocobalto(III) Cl- 5 NH3 Cl- Co(III) controione leganti legante ione del complesso metallico
Nomenclatura dei Composti di Coordinazione Se il complesso è un anione, il nome dell'atomo centrale finirà in -ato, e si userà il suo nome latino se disponibile (eccetto per il mercurio). Anione Catione Na2[MoOCl4] Tetracloroossomolibdato(IV) di sodio 4 Cl- O2- Mo(IV) 2 Na+ leganti legante ione controione metallico del complesso
Nomenclatura dei Composti di Coordinazione
Isomeri di sfera di coordinazione Possiamo distinguere gli isomeri (composti aventi la stessa formula empirica) in due classi: -isomeri costituzionali o strutturali -isomeri configurazionali o stereoisomeri. Isomeri Costituzionali (Strutturali) Configurazionali (Stereoisomeri) Isomeri di sfera di coordinazione Isomeri di legame Isomeri geometrici Isomeri ottici
Isomeria costituzionale o strutturale Isomeria costituzionale: si applica a molecole che hanno la stessa formula empirica ma organizzazione o sequenza diversa degli atomi. Comprende le forme di isomeria: - di ionizzazione; riguarda il ruolo degli anioni o come leganti o come controioni, es. [Co(NH3)4(NO2)Cl]Cl [Co(NH3)4Cl2]NO2. - di solvente; riguarda la posizione del solvente (spesso H2O) nella sfera interna o esterna di coordinazione, es. [Cr(H2O)6]Cl3 [CrCl2(H2O)4]Cl.2H2O. -di coordinazione; in presenza di due metalli ci può essere uno scambio dei leganti, es. [Cr(NH3)6] [Co(CN)6] [Co(NH3)6] [Cr(CN)6] -di legante; leganti diversi che danno un complesso con la stessa composizione, es. -di legame; in presenza di leganti ambientati, es. SCN-, CN-, DMSO etc.
Isomeri di sfera di coordinazione Alcuni isomeri differiscono dai leganti che sono coordinati al metallo o al di fuori della sfera di coordinazione. Tre isomeri del CrCl3(H2O)6
Isomeri di legame Se un legante (come il gruppo NO2 nella parte inferiore del complesso) può legarsi al metallo con uno o un altro atomo come atomo donatore, si formano isomeri di legame.
Isomeri geometrici Con questi isomeri geometrici, due atomi di cloro e due gruppi NH3 sono legati al metallo platino Isomeri cis- hanno i gruppi dallo stesso lato. Isomeri trans- hanno I gruppi su lati opposti. ogni atomo ha lo stesso numero e tipo di legame ma disposizione spaziale differente
Stereoisomeri Stereoisomeri, chiamati isomeri ottici o enantiomeri, sono immagini speculari l'uno dell'altro. Proprio come una mano destra non si adatta in un guanto sinistro, due enantiomeri non possono essere sovrapposti l'uno sull'altro.
Enantiomeri enantiomeri, sono coppie di stereoisomeri le cui immagini speculari sono mutuamente sovrapponibili (isomeria ottica). Gli enantiomeri non sono congruenti con le proprie immagini speculari (molecole chirali) (congruenza inversa, non diretta) diastereoisomeri (diastereomeri), sono stereoisomeri non enantiomeri La chiralità può nascere dalla presenza di un centro chirale, o “asimmetrico”, come un carbonio o un metallo in un complesso. In generale la condizione necessaria per la chiralità è l’assenza di un asse di simmetria improprio Sn.
Leganti chelanti e chiralità Per classificare la chiralità di queste specie consideriamo che esistono eliche destrorse indicate con D, e sinistrorse indicate con L. Possiamo considerare i complessi tris(chelati) come eliche a tre pale, se li guardiamo lungo la direzione di un asse ternario, e stabilire così la loro configurazione assoluta.
Stereoisomeri nell’ottaedro Nei complessi ottaedrici la stereoisomeria è piuttosto complessa, infatti in presenza di leganti diversi il numero di stereoisomeri cresce molto rapidamente. Ad esempio, per un complesso del tipo Mabcdef ci sono ben 30 stereoisomeri