Trombosi venosa profonda e nuovi anticoagulanti orali Franco Mastroianni UOC Geriatria EE Ospedale Regionale «F. Miulli» - Acquaviva delle Fonti

Il sottoscritto Franco Mastroianni ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009,   dichiara che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario

Sintomi TVP Dolore o dolorabilità al polpaccio Rigonfiamento con edema di gamba e coscia Aumento della temperatura cutanea Dilatazione delle vene superficiali Cianosi in caso di ostruzione severa

Comprimibilità – unico criterio validato (CUS) Eseguire la CUS, esame ecografico rapido per verificare la non comprimibilità

Non comprimibilità in caso di trombosi venosa occludente Compressione

CUS semplificata e iter diagnostico TVP Sufficiente da sola se positiva per TVP NON è sufficiente se negativa Altri criteri da associare Ripetizione a 2-7 gg D-dimeri Probabilità clinica pre-test LINEE GUIDA SU TERAPIA DEL TEV

SCORE DI WELLS PER IL SOSPETTO CLINICO DI TVP Il punteggio identifica la probabilità di TVP JAMA, 1998; 279: 1094-9

Ma prima di iniziare una terapia bisogna… Disporre dei valori di emocromo PT, PTT, D-dimero Valutare la funzione renale per il possibile accumulo e conseguente rischio emorragico La clearance della creatinina va calcolata con le formule MDRD o Cockroft-Gault LINEE GUIDA SU TERAPIA DEL TEV

DABIGATRAN (controindicato) se ClCr < 30 ml/min. INSUFFICIENZA RENALE DABIGATRAN (controindicato) se ClCr < 30 ml/min. RIVAROXABAN (uso sconsigliato) e APIXABAN (uso non raccomandato se CLCr < 15 ml/min.) VIE DI ELIMINAZIONE DEI NAO

Rischio emorragico: Punteggio IMPROVE ≥ 7,0 incidenza di eventi emorragici totali del 7,9% contro 1,5% dei pazienti con score < 7,0 Decousus H, Tapson VF, Bergmann JF, et al. for the IMPROVE Investigators. Factors at admission associated with bleeding risk in medical patients: findings from the IMPROVE Investigators. Chest 2011; 139: 69-79;

Iniziare subito… Se la probabilità clinica pre-test, (score di Wells), è alta, in attesa dei risultati dei tests diagnostici, iniziare il trattamento anticoagulante (Grado 2 C ). Se la probabilità clinica pre-test, (score di Wells), è intermedia, se i tests diagnostici non possono essere eseguiti entro 4 ore, iniziare il trattamento anticoagulante (Grado 2 C). Se la probabilità clinica pre-test, (score di Wells), è bassa, in attesa dei risultati dei test diagnostici, non iniziare il trattamento anticoagulante (Grado 2 C). LINEE GUIDA SU TERAPIA DEL TEV

Obiettivi della terapia del TEV

Durata del trattamento TEV (TVP prossimale degli arti inferiori) post-chirurgica, si raccomanda terapia anticoagulante per 3 mesi (Grado 1 B). TEV (TVP prossimale degli arti inferiori) provocato da fattori di rischio transitori non chirurgici, si raccomanda terapia anticoagulante per 3 mesi (Grado 1 B) Primo episodio di TEV (TVP prossimale) spontaneo con rischio emorragico basso o moderato, si suggerisce terapia anticoagulante prolungata rispetto ad una terapia di 3 mesi (Grado 1 B). Nei pazienti con rischio emorragico elevato si raccomanda terapia anticoagulante di 3 mesi invece di una terapia prolungata (Grado 2 B). LINEE GUIDA SU TERAPIA DEL TEV

Nuovi anticoagulanti orali

I nuovi anticoaguanti nella terapia del TEV Studi di registrazione

Parenteral anticoagulant Principal safety outcome: bleeding events Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism – RE-COVER N=2564 Predefined treatment period of 6 months Symptomatic VTE RE-COVER1 Dabigatran 150 mg bid R Parenteral anticoagulant Symptomatic VTE RE-COVER II2 VKA (INR 2.0–3.0) Day 1 Day 6 N=2589 Primary efficacy outcome: symptomatic recurrent VTE and VTE ­related death Principal safety outcome: bleeding events Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352 Schulman S et al. Circulation - 2014;129:764-772

Efficacia e Sicurezza di DABIGATRAN VS Warfarin nel TEV - RE-COVER Study Relative Risk Reduction (RRR). La riduzione relativa del rischio esprime la riduzione proporzionale del rischio dell’evento nel gruppo dei trattati rispetto ai controlli; viene espressa in valore percentuale. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352 Schulman S et al. Circulation - 2014;129:764-772

Confirmed symptomatic DVT without symptomatic PE Rivaroxaban : EINSTEIN study design Endpoints Primary efficacy endpoint: symptomatic recurrent VTE – the composite of recurrent DVT or fatal or non-fatal PE  Secondary efficacy endpoint: all-cause mortality, vascular events (acute coronary syndrome, ischemic stroke, transient ischemic attack, or systemic embolism), and net clinical benefit (defined as the composite of the primary efficacy outcome or major bleeding). Primary safety endpoint: major and clinically relevant non-major bleeding . Confirmed symptomatic DVT without symptomatic PE N=3,449 Rivaroxaban 15 mg bid Day 1 Day 21 Treatment period: 3, 6 or 12 months followed by Rivaroxaban 20 mg od R N= 4,832 Enoxaparin 1.0 mg/kg bid ≥5 days, followed by VKA INR range 2–3 Confirmed symptomatic EP with or without symptomatic DVT EINSTEIN DVT trial N Engl J Med 2010; 363: 2499-2510 EINSTEIN PE trial N Engl J Med 2012; 366: 1287-1297

Rivaroxaban : EINSTEIN, Efficacia e Sicurezza

Confirmed symptomatic DVT/PE requiring treatment for Apixaban: AMPLIFY study design Endpoints Primary efficacy endpoint: incidence of the composite of recurrent symptomatic VTE or death related to VTE Secondary efficacy endpoints: death from cardiovascular causes and death from any cause. Primary safety endpoint: major bleeding Secondary safety endpoint: composite of major bleeding and clinically relevant non-major bleeding Confirmed symptomatic DVT/PE requiring treatment for ≥ 6 months N= 2.408 Apixaban 10 mg bid Day 1 Day 7 Enoxaparin 1.0 mg/kg bid ≥5 days, followed by VKA INR range 2–3 Treatment period: 6 or 12 months Apixaban 5 mg bid R 5395 patients Agnelli G et al. N Engl J Med 2013;369:799-808.

Apixaban: AMPLIFY Efficacia e Sicurezza

Edoxaban: HOKUSAI - VTE Study design Predefined treatment period of 12 months Obiectively confirmed VTE Stratified randomization: DVT/PE Dose of edoxaban Risk factor Edoxaban 60 mg od (30 mg if high risk of bleeding) N=8.292 R Parenteral anticoagulant VKA (INR 2.0–3.0) Day 1 Day 5 Primary efficacy outcome: symptomatic recurrent VTE and VTE ­related death Principal safety outcome: bleeding events The Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med 2013.

Edoxaban: HOKUSAI VTE – Efficacia e Sicurezza

Hazard ratios (HR) for recurrent VTE and VTE-related death and their 95% confidence intervals (CI) in phase 3 trials comparing NOACs with conventional therapy for acute VTE treatment Relative Risk (RR). Il rischio relativo misura il rischio dell’evento nel gruppo dei trattati rispetto ai controlli; viene espresso in valori decimali. RRR e RR sono misure complementari: ad esempio una RRR del 60% ci informa che nel gruppo dei pazienti trattati la riduzione proporzionale del rischio dell’evento, rispetto ai controlli, è del 60%. Il corrispondente RR è 0.40, che quantifica il rischio residuale dell’evento nel gruppo dei pazienti trattati. In altri termini, se RRR risponde alla domanda “qual è la riduzione proporzionale dell’evento nei pazienti trattati?”, RR risponde alla domanda: “qual è il rischio dell’evento nel gruppo dei pazienti trattati?”. Il limite comune delle misure relative di efficacia, in particolare della RRR che comunica una riduzione del rischio, è la tendenza a sovrastimare l’efficacia di un trattamento, specialmente quando il CER è molto basso. Evolving use of new oral anticoagulants for treatment of venous thromboembolism - Blood. 2014 Aug 14; 124(7): 1020–1028.

Hazard ratios (HR) for major bleeding or major plus clinically relevant nonmajor bleeding (CRNB) and their 95% confidence intervals (CI) in phase 3 trials comparing NOACs with conventional therapy for acute VTE treatment Relative Risk (RR). Il rischio relativo misura il rischio dell’evento nel gruppo dei trattati rispetto ai controlli; viene espresso in valori decimali. RRR e RR sono misure complementari: ad esempio una RRR del 60% ci informa che nel gruppo dei pazienti trattati la riduzione proporzionale del rischio dell’evento, rispetto ai controlli, è del 60%. Il corrispondente RR è 0.40, che quantifica il rischio residuale dell’evento nel gruppo dei pazienti trattati. In altri termini, se RRR risponde alla domanda “qual è la riduzione proporzionale dell’evento nei pazienti trattati?”, RR risponde alla domanda: “qual è il rischio dell’evento nel gruppo dei pazienti trattati?”. Il limite comune delle misure relative di efficacia, in particolare della RRR che comunica una riduzione del rischio, è la tendenza a sovrastimare l’efficacia di un trattamento, specialmente quando il CER è molto basso. Evolving use of new oral anticoagulants for treatment of venous thromboembolism - Blood. 2014 Aug 14; 124(7): 1020–1028.

NOAC per la prevenzione delle recidive di TVP Dabigatran : RE-MEDY – RE-SONATE Rivaroxaban : EINSTEIN EXT Apixaban: AMPLIFY EXT

DABIGATRAN Studio RE-MEDY Endpoints Primary efficacy endpoint: composite of recurrent symptomatic VTE and deaths related to VTE during the treatment period Secondary efficacy endpoints: composite of recurrent symptomatic VTE and all deaths, symptomatic DVT, symptomatic PE, deaths related to VTE and all deaths Safety endpoint: bleeding events, acute coronary syndromes and other adverse events 2856 pz Schulman S, Eriksson H, Goldhaber SZ, Kakkar AKL, Kearon C, Kvamme AM, Mismetti P, Schellong S, Schnee J. Dabigatran or warfarin for extended maintenance therapy of venous thromboembolism. ISTH 2011; July 28. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2011;9 (Suppl 2):731; Abstract O-TH-033

DABIGATRAN Studio: RE-MEDY Efficacia e Sicurezza Schulman S, Eriksson H, Goldhaber SZ, Kakkar AKL, Kearon C, Kvamme AM, Mismetti P, Schellong S, Schnee J. Dabigatran or warfarin for extended maintenance therapy of venous thromboembolism. ISTH 2011; July 28. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2011;9 (Suppl 2):731; Abstract O-TH-033

DABIGATRAN : RE-SONATE study design Endpoints Primary efficacy endpoint: recurrent symptomatic VTE (DVT, fatal/nonfatal PE) and related deaths at the end of the planned treatment period  Primary safety endpoint: major bleeding and clinically relevant non-major bleeding Secondary endpoints: clinically relevant bleeding events, deaths and cardiovascular events 1343 pz Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, Kvamme AM, Friedman J, Mismetti P, Goldhaber SZ; RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trial Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:709-718

DABIGATRAN Studio RE-SONATE – Efficacia e Sicurezza Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, Kvamme AM, Friedman J, Mismetti P, Goldhaber SZ; RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trial Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:709-718

Rivaroxaban : EINSTEIN EXT study design Endpoints Primary efficacy endpoint: symptomatic recurrent VTE – the composite of recurrent DVT or fatal or non-fatal PE  Secondary efficacy endpoint: all-cause mortality, vascular events (acute coronary syndrome, ischemic stroke, transient ischemic attack, or systemic embolism), and net clinical benefit (defined as the composite of the primary efficacy outcome or major bleeding), net clinical benefit (defined as the composite of the primary efficacy outcome or major bleeding) Primary safety endpoint: major bleeding - Secondary safety endpoint: adverse events, abnormal laboratory findings 1197 patients Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, Lensing AW, Misselwitz F, Prins MH, Raskob GE, Segers A, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Bounameaux H, Cohen A, Davidson BL, Piovella F, Schellong S for the EINSTEIN investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. New Engl J Med 2010;363(26):2499-2510

Rivaroxaban : EINSTEIN EXT – Efficacia e Sicurezza Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, Lensing AW, Misselwitz F, Prins MH, Raskob GE, Segers A, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Bounameaux H, Cohen A, Davidson BL, Piovella F, Schellong S for the EINSTEIN investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. New Engl J Med 2010;363(26):2499-2510

Apixaban: AMPLIFY EXT Endpoints Primary outcome measure: composite of VTE recurrence (fatal and nonfatal PE and DVT) or death from any cause Primary safety endpoint: major bleeding Secondary outcome measure: bleeding during study treatment 2486 patients with acute DVT or PE ≥18 years of age, who had completed 6–12 months of prior anticoagulant treatment (standard anticoagulant therapy or treatment with apixaban or enoxaparin and warfarin as participants in the AMPLIFY trial) Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, Porcari A, Raskob GE, Weitz JI for the AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:699-708

Apixaban: AMPLIFY EXT – Efficacia e Sicurezza Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, Porcari A, Raskob GE, Weitz JI for the AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:699-708

Overview dei trials NOAC nellaTVP RIVAROXABAN (EINSTEIN DVT and PE) DABIGATRAN (RECOVER and RECOVER II) EDOXABAN (HOKUSAY VTE) (RE-SONATE +RE-MEDY) (EINSTEIN – EXTENSION) Initial (0 to 7 days) Long-term (7 days to 3-6 months) Extended (3-6 months to indefinite) APIXABAN (2.5 or 5 mg bid (AMPLFY - EXTENSION) APIXABAN (AMPLIFY) LMWH/FDX

Schemi di terapia del TEV

Quali dosaggi dei NOAC in TVP studio farmaco dosaggio EINSTEIN RIVAROXABAN 15 mg X 2 X 3 sett. poi 20 mg/die AMPLIFY APIXABAN 10 mg x 2 x 1 sett. poi 5 mg x 2 RECOVER DABIGATRAN 150 mg x 2 HOKUSAI EDOXABAN 60 mg/die

NOAC in pazienti geriatrici

NOAC: interazioni farmacologiche

Terapia del TEV – Punti chiave Iniziare subito Valutare il rischio emorragico Valutare le comorbilità Ri-valutare

DASH prediction Score Il punteggio DASH prevede quegli individui che possono essere a basso rischio in modo da interrompere la terapia anticoagulante dopo un periodo di 3-6 mesi.

Rivalutare la presenza di fattori di rischio: pazienti da sottoporre a screening per trombofilia  LG per la Diagnosi e il Trattamento della Trombosi Venosa Profonda SIAPAV (Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare), SISET (Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi), SIDV-GIUV (Società Italiana di Diagnostica Vascolare), CIF (Collegio Italiano di Flebologia)

Test consigliabili per uno screening di trombofilia  LG per la Diagnosi e il Trattamento della Trombosi Venosa Profonda SIAPAV (Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare), SISET (Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi), SIDV-GIUV (Società Italiana di Diagnostica Vascolare), CIF (Collegio Italiano di Flebologia)

DABIGATRAN: Gazzetta Ufficiale n DABIGATRAN: Gazzetta Ufficiale n. 65 del 19/03/2015, a partire dal 19/03/2015 sarà possibile utilizzare, in regime di rimborsabilità SSN, il medicinale PRADAXA per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti La Food and Drug Administration (FDA) ha concesso l'approvazione accelerata di Praxbind (idarucizumab) per l'uso in pazienti in trattamento con Pradaxa (dabigatran) in situazioni di emergenza in cui è necessario neutralizzarne l'effetto anticoagulante (22.10.2015) Praxbind è un frammento di anticorpo umanizzato, o Fab, sviluppato come primo reversal agent per l’inibizione dell’effetto anticoagulante di dabigatran. RIVAROXABAN: Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell’adulto (Gazzetta Ufficiale, serie generale n 202, del 29 agosto 2013) APIXABAN: L’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) con pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale del 23 maggio 2015 ha dato via libera alla rimborsabilità di apixaban, anticoagulante orale (Eliquis di Bristol-Myers Squibb e Pfizer), nel trattamento della trombosi venosa profonda (Tvp) e dell’embolia polmonare (Ep) e nella prevenzione delle recidive di Tvp ed Ep negli adulti sulla base di due studi Amplify e Amplify-EXT

Considerazioni finali I Nuovi Anticoagulati Orali sono un evidente passo in avanti nella gestione del TEV in fase acuta poiché permettono di evitare la fase di induzione necessaria con i farmaci AVK e quindi l’embricazione con farmaci anticoagulanti parenterali, ed eventualmente di iniziare fin da subito, con una singola molecola, o comunque dopo una breve fase di terapia anticoagulante parenterale, il trattamento del TEV. La non necessità di un monitoraggio di laboratorio routinario e la scarsa interazione con cibo e farmaci, potrebbero rappresentare vantaggi per la compliance dei pazienti. Il costante utilizzo nella pratica clinica dovrà confermare questi vantaggi.

Grazie per l’attenzione Iscriviti a