Il metabolismo 1

Anabolismo e catabolismo sono tra loro interdipendenti Attraverso il catabolismo, la cellula ricava energia e precursori per le reazioni anaboliche. Catabolismo ed anabolismo creano una situazione di equilibrio detta omeostasi: serve a mantenere costanti le caratteristiche chimico-fisiche dell'ambiente interno per garantire costantemente le funzioni di tessuti e organi. 2

Il principio di massima economia La velocità del catabolismo e dell'anabolismo non è determinata dalla disponibilità dei substrati ma dalle effettive esigenze dell'organismo, attimo per attimo. Il catabolismo è sensibile alla necessità di energia (ATP), mentre l'anabolismo sintetizza le biomolecole in rapporto alla loro richiesta. Si parla di principio della massima economia, che evita sia l'eccessivo accumulo di sostanze che la loro carenza. 3

Regolazione delle vie metaboliche Una singola via metabolica è regolata a tre livelli: Parametri chimico-fisici  es. Temperatura, pH, disponibilità di substrati, cofattori; Attività enzimatica  regolazione degli enzimi attraverso feedback: il prodotto di reazione inibisce la reazione stessa; Attività genica  la produzione degli enzimi (proteine) è regolata geneticamente (es. operone). 4

Regolazione dell'omeostasi L'omeostasi implica la regolazione di più vie metaboliche contemporaneamente e il mantenimento dell'omeostasi si esplica a diversi livelli: livello cellulare, attraverso la regolazione del metabolismo della singola cellula; livello di tessuto/organo, attraverso la regolazione coordinata del metabolismo di popolazioni cellulari livello di organismo, attraverso la regolazione del metabolismo dei diversi organi in risposta alle condizioni complessive dell'intero organismo. © Zanichelli editore, 2014 5 5

I circuiti regolatori La regolazione del metabolismo, a qualsiasi livello, avviene attraverso circuiti di regolazione detti a feedback (o retroazione) che si compongono fondamentalmente di tre elementi: un sensore in grado di rilevare la variazione di uno specifico parametro chimico fisico; un regolatore, in grado di ricevere lo stimolo dal sensore e modulare l'intensità della risposta; un effettore, in grado di fare variare la grandezza del parametro rilevato. 6

La variazione di un qualsiasi parametro (per esempio la temperatura o la glicemia o la CO2 ecc.) è rilevata da un sensore, trasmessa a un regolatore che, dopo averla integrata con altri parametri, invia una risposta a un effettore che riporta la grandezza ai valori normali. 7

Circuito della glicemia Le cellule α e β del pancreas endocrino sono i sensori delle variazioni glicemiche. Esse agiscono anche da regolatori liberando, rispettivamente, gli ormoni glucagone e insulina che esercitano la loro azione sull’effettore, il fegato. Quest’ultimo a sua volta risponde variando il proprio metabolismo in modo da ripristinare il corretto valore della glicemia. 8 8

Agonista e antagonista La regolazione richiede molecole effettrici sia positive che negative. Per esempio, la regolazione della glicemia si basa sull'induzione di due ormoni ad attività antagonistica: l'insulina, che promuove l'assorbimento e il catabolismo del glucosio (azione ipoglicemizzante)  agonista; il glucagone, che promuove la liberazione di glucosio nel sangue (azione iperglicemizzante)  antagonista. Grazie all'equilibrio tra i livelli di questi due ormoni, la glicemia è mantenuta costante. 9

L'insulina L'aumento del glucosio nel sangue viene rilevato dalle cellule b del pancreas che rilasciano insulina. L'insulina si lega a recettori presenti sulle cellule di diversi organi e induce una cascata di reazioni che portano alla diminuzione della concentrazione del glucosio nel sangue. Il pancreas contiene mediamente 10 mg di insulina e ne rilascia 1-2 mg al giorno. L'insulina ha un'emivita molto breve nel sangue (3-4 minuti) ed una elevata affinità per i recettori (ogni cellula ha 10 recettori per micron2 e basta che 100 di essi vengano attivati per scatenare la risposta), consentendo quindi un dosaggio molto sensibile della risposta ipoglicemizzante. 10

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Il glucagone Il glucosio viene continuamente consumato dall'organismo. Le cellule a del pancreas sono sensibili alla diminuzione del glucosio e rilasciano l'ormone glucagone, che si lega a recettori presenti sulle cellule del fegato e adipose. Promuove il rilascio del glucosio dal fegato e la demolizione dei grassi nelle cellule adipose, svolgendo un'azione iperglicemizzante. 12

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I segnali chimici Insulina e glucagone sono esempi di segnali (mediatori di informazioni) chimici per il mantenimento dell'omeostasi. Esistono centinaia di altri «messaggeri» chimici in grado di «far comunicare» le cellule tra di loro e indurre una risposta (effettrici). Questa capacità si esplica a livello molecolare, grazie alla presenza di particolari complessi proteici, i recettori, presenti alla superficie delle cellule. Esistono circuiti specifici per migliaia di molecole effettrici. Ad esempio la risposta immunitaria o quella infiammatoria sono modulate da piccole proteine dette chemochine e citochine. Molti aspetti del metabolismo (dalla glicemia, alla crescita, alla fertilità) sono regolati da macromolecole (lipidiche o proteiche) dette ormoni. Tutti questi mediatori vengono rilasciati nel circolo sanguigno e sono in grado di agire su specifiche cellule bersaglio che presentano gli opportuni recettori. 14

I recettori I recettori sono i sensori dei circuiti di regolazione a livello della cellula. Collegati ad essi ci sono delle enzimi modulatrici (centri di elaborazione) in grado di trasmettere il segnale a enzimi effettori, solitamente fattori che modulano l'attività o promuovono la sintesi di specifiche proteine. Nei casi di insulina glucagone, i recettori hanno una porzione esposta alla superficie esterna della cellula e una porzione rivolta all'interno della cellula (citoplasmatica). La porzione esterna contiene il sito di legame per l'ormone. La porzione interna è in grado di attivare specifici enzimi che causano una cascata di segnali che determina l'attivazione o inattivazione di specifiche proteine o geni. 15

In particolare, nel caso dell’insulina, vengono attivate la glicogeno sintasi (promuove la sintesi di glicogeno) e la fosfofrutto-chinasi (promuove la glicolisi), mentre viene bloccata la glicogeno-fosforilasi (che demolisce il glicogeno). 16 16

Ne caso del glucagone, si attivano la glicogeno fosforilasi (stimola il rilascio del glucosio contenuto nel glicogeno) e la fruttosio-bifosfatasi (per la gluconeogenesi), mentre la glicogeno sintasi si inattiva (inibisce la sintesi di glicogeno). 17

Il metabolismo è differenziato Il metabolismo dipende dall'espressione dell'informazione genetica delle cellule. Tutte le cellule dell'organismo contengono l'intera informazione genetica dell'organismo e quindi potenzialmente potrebbero esprimere qualsiasi via metabolica. Tuttavia, durante lo sviluppo dell'organismo, le cellule si differenziano in tipi diversi (circa 200 tipi nel corpo umano) e danno origine a tessuti e organi con differenti caratteristiche metaboliche. Quindi, nel corpo umano, le diverse vie metaboliche sono presenti in modo differenziato nei diversi organi. % di ossigeno consumato dai vari organi a riposo. Organo Riposo Cuore 10% Muscolo scheletrico 30% Fegato/Stomaco/Pancreas/Intestino 25% Cervello 20% Reni 7% Altri 8% 18

Il metabolismo dei muscoli Il muscolo scheletrico utilizza circa il 30% dell'ossigeno totale a riposo, ma fino al 90% durante lo sforzo intenso. I muscoli sono ricchi di mitocondri e hanno elevato metabolismo ossidativo. A riposo o durante sforzi di bassa intensità il 90% dell'energia deriva dalla demolizione degli acidi grassi e il 10% dalla glicolisi e successiva ossidazione nel ciclo di Krebs. In condizioni di sforzo intenso, la glicolisi diventa dominante, a partire dalla demolizione del glicogeno muscolare (che costituisce circa l'1% del peso del muscolo). L'apporto di ossigeno diventa insufficiente per ossidare completamente il glucosio e quindi si ha fermentazione anaerobia da piruvato a lattato. Il rilascio del lattato causa l'acidosi lattica. 19

Il metabolismo delle cellule adipose Il tessuto adiposo è secondo solo al fegato per l'importante ruolo di mantenimento nel sangue dei livelli delle molecole fonti di energia. Le cellule adipose sono costituite fino al 90% da gocce di trigliceridi. Il tessuto adiposo utilizza: il glucosio nella glicolisi + ciclo di Krebs e che gli acidi grassi per ottenere energia, l’acetil-CoA e il glicerolo-3 P, per la biosintesi dei trigliceridi. . Le cellule adipose sono tra i principali bersagli dell'insulina e del glucagone. 20

In questo caso però il fine ultimo della via non consiste nell’approvvigionamento energetico, bensì nella produzione di molecole necessarie alla biosintesi degli acidi grassi e dei trigliceridi. Nelle cellule adipose la glicolisi è particolarmente attiva.

Il metabolismo del fegato Dopo l'assorbimento intestinale, la maggior parte delle sostanze ingerite passano direttamente al fegato, che rappresenta l'organo dotato di maggiore flessibilità metabolica. Le cellule del fegato (epatociti) sono in grado di adattare il loro metabolismo alla composizione della dieta. Per esempio passando da una dieta iperproteica ad una iperglucidica cambiano il loro contenuto enzimatico nel giro di pochi giorni o addirittura ore. Circa due terzi del glucosio che arriva al fegato è convertito dalla esochinasi in glucoso-6-P, un precursore di diverse vie metaboliche: può essere riconvertito a glucosio dalla glucoso-6-fosfatasi; può essere precursore del glicogeno (glicogeno sintasi); può entrare nella glicolisi Il fegato inoltre opera la gluconeogenesi. 22

Il fegato è in grado di catabolizzare gli aminoacidi per formare piruvato e intermedi del ciclo di Krebs, oppure per formare prodotti speciali come le porfirine o le purine. Anche gli acidi grassi sono catabolizzati dal fegato e ossidati completamente oppure convertiti in corpi chetonici o usati per la sintesi di colesterolo e steroidi. Il fegato recupera costantemente il lattato rilasciato dagli eritrociti (non hanno mitocondri), che viene riconvertito a piruvato. Inoltre, il fegato collabora con il muscolo scheletrico durante lo sforzo muscolare intenso, recuperando il lattato prodotto dalla glicolisi anaerobia e utilizzandolo per riformare glucosio attraverso la gluconeogenesi, che viene liberato nel sangue per sostenere il lavoro muscolare. Questa collaborazione tra fegato e muscolo per regolare i livelli di glucosio in relazione allo sforzo muscolare è detta ciclo di Cori, dal nome dei biochimici Carl e Gerty Cori che lo hanno descritto. 23 23

Il metabolismo del cervello Il cervello normalmente dipende esclusivamente dal glucosio come fonte di energia. Esso consuma il 20% dell'ossigeno totale consumato dal corpo umano e necessita di 120g di glucosio al giorno, quindi dipende in maniera critica dai livelli di glucosio. Una grave ipoglicemia (< 20 mg/dL) può causare il coma e la morte. L'energia ricavata da glicolisi+ciclo di Krebs è usata per mantenere il potenziale di membrana necessario alla trasmissione neuronale (grazie alla ATPasi Na+/K+) e alla biosintesi delle proteine. In caso di digiuno prolungato, il cervello può adattarsi a usare i corpi chetonici derivati dalla demolizione degli acidi grassi. 24

I neuroni I neuroni necessitano di un apporto continuo di glucosio e O2, anche se in condizioni di digiuno si adattano a utilizzare i corpi chetonici derivati dalla demolizione dei grassi, in modo da preservare le proteine. I neuroni svolgono soltanto un metabolismo di tipo ossidativo in condizioni aerobie. Il fabbisogno energetico di queste cellule è soddisfatto mediante l’ossidazione completa del glucosio a CO2 attraverso la glicolisi, la decarbossilazione ossidativa del piruvato e il ciclo dell’acido citrico. Il cervello consuma 120 g di glucosio al giorno.