Infiammazione e difese antivirali IMMUNITA’ INNATA Costituisce la prima linea di difesa contro i patogeni: impedisce, limita o elimina l’infezione Riconosce le cellule self danneggiate o morte. Le elimina ed inizia il processo di riparazione Stimola le risposte dell’immunità specifica e può indirizzarne la natura al fine di renderle più efficienti contro i diversi microrganismi Infiammazione e difese antivirali

Cosa attiva il processo infiammatorio?

Recettori che segnalano la presenza di danno

Cellule dell'immunità innata PRR Le cellule che attivano l’immunità e l’infiammazione esprimono i PRR in modo non clonale e in numero limitato (qualche decina versus 1010 immunità specifica) riconoscono strutture essenziali per la vita del patogeno

PAMP Pathogen-Associated Molecular Patterns Sono strutture costanti condivise da numerosi microrganismi della stessa classe e tra classi diverse Sono assolutamente essenziali per la sopravvivenza Mutazione o perdita dei PAMP riducono le capacità adattative del microrganismo LPS: componente comune dei batteri gram-negativi teichoic acids: componente comune dei batteri gram-positivi double-stranded RNA: una struttura caratteristica di numerosi virus a RNA bacterial DNA (unmethylated CpG sequences)

Recettori che segnalano la presenza del danno Le cellule dell’immunità innata macrofagi, c. dendritiche, gr. neutrofili esprimono i PRR in modo non clonale Il numero di recettori è basso (qualche decina) Hanno un’ampia specificità Riconoscono strutture essenziali per il patogeno PRR riconoscono PAMP (pathogen-associated molecular pattern) Sono prodotti solo dai microrganismi I sistemi dell’immunità innata sono stati i primi a comparire Fagocitosi

la presenza di patogeni o di tessuti danneggiati I recettori dell’immunità innata riconoscono la presenza di patogeni o di tessuti danneggiati Recettori solubili (ante-antibodies) presenti nei liquidi biologici Recettori presenti sulla membrana plasmatica: Recettori di Toll Rec presenti sul fagolisosoma Sensori citoplasmatici

I recettori Toll-like rappresentano un’importante famiglia di PRR espressi da molti tipi cellulari Sono conservati filogeneticamente Sono in grado di riconoscere un’ampia varietà di microbi

I recettori della famiglia Toll Nei Mammiferi sono una decina e hanno un ruolo distinto nell’immunologia innata Interagiscono con diversi ligandi I diversi recettori hanno un dominio citoplasmatico conservato (TIR)

Recettori citosolici per PAMP Pathogen-Associated Molecular Patterns e DAMP NOD (nucleotide-binding oligomerization domain) famiglia di circa 20proteine citosoliche capaci di identificare nel citoplasma la presenza di costituenti microbiche Hanno un ruolo anche nella regolazione delle caspasi

Recettori per i carboidrati Riconoscono i carboidrati sulla superficie dei microbi Facilitano la fagocitosi e Stimolano la risposta immunitaria adattativa Appartengono alla famiglia delle lectine di tipo C (legano i carboidrati in maniera Ca dipendente) Possono essere solubili nel plasma e nei liquidi biologici o Proteine integrali di membrana Legano:mannosio, glucosio,N-acetilglucosammina e β-glicani

Recettore per il mannosio I recettori lettinici Mannosio presente sulla parete di microorganismi Recettore per il mannosio Enzimi lisosomiali mannosilati Facilita l’ingestione da parte del macrofago e delle cellule dendritiche

MBL Soluble innate recognition and complement activation PRR che riconoscono zuccheri terminali sulla superficie cellulare MBL (lectina legante il mannosio) Surfactant A e D

Recettori per i peptidi formilati Espressi su neutrofili e macrofagi Riconoscono peptidi formilati (N-formilmetionina) presenti nei BATTERI o Segnali di danno e di pericolo provenienti dal self amiloide, mediatori infiammatori, lipossina A4 STIMOLANO il MOVIMENTO delle CELLULE Sono i più potenti chemoattraenti

Recettori solubili Sistema del Complemento Pentrassine Nel sangue e nei fluidi sono peresenti molecole in grado di riconoscere i microbi e promuovere una risposta innata Funzione:opsonizzano e attivano l’ INFIAMMAZIONE Funzionano come anticorpi primitivi Ante-antibodies Anticorpi naturali, IgM, riconoscono lipidi e carboidrati Eliminano batteri e cellule apoptotiche Sistema del Complemento Pentrassine

Recettori solubili Sintesi: Fegato e macrofagi Proteina A e D del surfattante SP-A SP-D Fattori della cascata del Complemento C3 Lettina legante il Mannosio MBL Pentrassine Funzionano come anticorpi primitivi Ante-antibodies Sono presenti nel sangue circolante e nei liquidi biologici Sono presenti in condizioni normali Aumentano in modo drammatico durante la risposta infiammatoria Riconoscono strutture della membrana di Batteri e Funghi Strutture self alterate, cellule apoptotiche Sintesi: Fegato e macrofagi

Infiammazione come programma trascrizionale L’infiammazione può essere considerata la manifestazione di un programma genetico trascrizionale attivato da segnali di pericolo e danno ai tessuti

Citochine Polipeptidi prodotti da vari tipi cellulari Capaci di mediare la risposta immunitaria innata e specifica Bassa conc 10-12-10-15M Breve durata d’azione Legano propri recettori Azione pleiotropica Influenzano l’azione di altre citochine Azione locale o sistemica

Citochine infiammatorie Primarie: Estremamente pleiotropiche Mettono in moto l’intera cascata dei mediatori caratteristici della risposta infiammatoria Il-1 e TNF Secondarie: Cinetica di produzione delle citochine infiammatorie

Interleuchina 1 Il-1α e Il-1β Il-1ra Il-1RII Prodotta principalmente dai fagociti mononucleati,viene anche prodotta da: granulociti neutrofili, cellule epiteliali (cheratinociti) ed endoteliali Agonista Il-1α e Il-1β Il-1ra Il-1RII Antagonista Agisce su tutte le cellule con un minimo impegno di recettori

Produzione di IL-1 Interazione con il recettoreIL-1R1

Effetti biologici dell'interleuchina-1 Interazione IL-1 con il suo recettore di tipo I espresso su numerosi citotipi NO Modifica le proprietà anticoagulanti dell’endotelio Attiva un programma genetico pro-infiammatorio e protrombotico Effetti mediati da fattori di crescita e da IL-6

TNF alfa: una citochina con molteplici funzioni E’ prodotta dai macrofagi attivati Cellule dendritiche Recettore p55 , recettore di morte Recettore p75, proinfiammatorio NF-kB Azione locale Effetti sistemici: Deprime la funzione cardiaca Induce trombosi nel microcircolo Media la fuoriuscita di liquido dai capillari Bassa concentrazioni sono utili meccanismi di difesa: Limita la diffusione di patogeni Promuove la coagulazione bloccando gli invasori Stimola la crescita dei tessuti danneggiati

10-9 M 10-7 M

Chemochine: citochine con funzione chemiotattica Rappresentano oltre 50 molecole che regolano il traffico dei leucociti nell’infiammazione e nell’immunità. Sono prodotte da diversi citotipi e interagiscono con recettori accoppiati alle proteine G. I recettori riconoscono più di una chemochina e la maggior parte delle chemochine lega più di un recettore. La stessa chemochina può funzionare da agonista per un recettore e da antagonista per un altro

Citochine antinfiammatorie IL-1ra IL-10 TGF-β