Le vasculiti crioglobulinemiche

CASO CLINICO Pz di sesso femminile, età 61 anni, 4 figli, vino in modiche quantità fino al 2000. Visitata nel marzo 2003. Appendicectomizzata. trasfusioni in occasioni di un parto. Ipertransaminasemia stabile da circa 30 anni riscontro recente di positività per HCV. Da due anni diabete mellito. Pratica biopsia epatica con rilievo di epatopatia cronica ad evoluzione cirrotica. Inoltre viriemia HCV ad alto titolo e genotipo 1B

Inizia terapia con Interferone pegilato 2b, 12 k Dal a 1 Inizia terapia con Interferone pegilato 2b, 12 k Dal a 1.5 mcg/Kg/settimanali e Ribavirina a circa 10 mg/Kg/die ottenedo una negativizzazione della viremia e normalizzazione delle transaminasi. Pratica tale terapia a dosaggio pieno per 12 mesi. Dopo 1 mese dalla sospensione, evidenza di porpora palpabile degli arti inferiori, artralgie, astenia e ipertransaminasemie con valore 10 volte la norma. Crioglobulinemia a livello sierico con viremia positiva ad alto titolo. Raccordo anamnestico evidenzia come le manifestazioni cutanee si fossero già presentate sporadicamante alcuni anni prima.

CRIOGLOBULINEMIA La crioglobulinemia è definita come la presenza di immunoglobuline (Ig) circolanti monoclonali o policlonali che precipitano a freddo, cioè a temperature al di sotto di 37 °C, con consumo dei fattori del complemento.

VASCULITE CRIOGLOBULINEMICA Le vasculiti crioglobulinemiche (VC) comprendono un gruppo di patologie sistemiche caratterizzate da lesioni infiammatorie interessanti vasi di medio e piccolo calibro (vasculite leucocitoclastica), secondarie alla deposizione di immunocomplessi circolanti crioprecipitabili e complemento ad andamento cronico

CLASSIFICAZIONE DELLE CRIOGLOBULINEMIE Tipo 1 Singola Monoclonale Ig M (rar. Ig G) Waldestrom Mieloma M. M. Linfoprol. Tipo 2 Mista con Componente Monoclonale Ig M (monocl./FR) Ig G (policl.) Infezioni cron. Autoimmunità Tipo 3 Mista policlonale Ig M – Ig G

PATOGENESI CR La CRIOGLOBULINEMIA MISTA (tipo 2 o 3) si associa all’infezione da HCV nell’80-90% dei casi. L’HCV virus epatotropo e linfotropo favorisce una proliferazione policlonale di linfociti B.

LNH B CM HCV ATTIVAZIONE OLIGOCLONALE E2 IG OLIGOCL. apoptosi CD81 Translocazione T (14; 18) Bcl -2 LINFOCITA B c-myc LNH B ATTIVAZIONE MONOCLONALE

COFATTORI Maggiore suscettibilità genetica; Prolungata stimolazione antigenica; Attivazione policlonale dei linfociti B; Particolari proprietà superantigeniche di agenti infettivi; Attivazione di protoncogeni; Riduzione della clearance degli immunocomplessi circolanti da parte del sistema reticolo-endoteliale nel fegato; Cross-reattività dei vari antigeni.

PATOGENESI V.C. IG VASCULITE LEUCOCITOCLASTICA Mono/oligoclonali parete vasale Linfocita B “attivato” Attivazione complemento Citochine Richiamo leucociti VASCULITE LEUCOCITOCLASTICA

MANIFESTAZIONI CLINICHE INTERESSAMENTO MULTIDISTRETTUALE TRIADE DI MELTZER ASTENIA ARTRALGIE PORPORA PALPABILE ORTOSTATICA inoltre INTERESSAMENTO MULTIDISTRETTUALE

STADIAZIONE E’ possibile dividere la VC in tre stadi clinici corrispondenti ad una malattia progressivamente più severa e ad una prognosi più infausta, ed in due varietà cliniche, A e B a seconda che la funzionalità renale sia normale o alterata

Funzione renale normale con: VARIETA’ A Funzione renale normale con:   creatinina <1.4 mg/dl proteinuria<0.14g/24 h VARIETA’ B Funzione renale alterata con: creatinina >1.4 mg/dl proteinuria >0.14 mg/dl

STADIO I Porpora a livello dei segmenti distali degli arti inferiori   Astenia Artralgie Funzione epatica normale Bilirubinemia totale<2.o mg/dl, Albuminemia>3.5g. per dl, INR<1.2 Quadro istologico epatico di lesioni minime o Epat. Cron. Persistente Infiltrati B linfocitari a livello midollare

STADIO II Porpora agli arti inferiori ed al tronco (score 2)   Porpora agli arti inferiori ed al tronco (score 2) Neuropatia periferica, sensitivo-motoria, lieve o moderata Danno epatico moderato Bilirubinemia tot. tra 2.0-3.0 mg/dl, Albuminemia compresa fra 3.5 e 2.8 g/dl, INR >1.2 Quadro istologico epatico di epatite cronica attiva

STADIO III Ulcere cutanee arti inferiori e/o al tronco   Ulcere cutanee arti inferiori e/o al tronco Neuropatia periferica sensitivo-motoria grave Quadro istologico e bioumorale di cirrosi epatica Segni di ipertensione portale e/o encefalopatia epatica Quadro istologico osteomidollare o linfonodale di LNH

SIEROLOGIA (1) Rilievo e tipizzazione crioglobuline Sangue venoso posto a 37 C° per 2 ore, per ottenere una completa coagulazione,a 4 C° per 96 ore affinchè le crioproteine possano precipitare. I crioprecipitati, detti crioliti, sono sottoposti a lavaggio in 4 tempi Immunolettroforesi su gel di poliacrilamide o immunofissazione delle compononti mono e policlonali

SIEROLOGIA (2) Ipocomplementemia, nel 90% dei pazienti con VC, distingue tali vasculiti da quelle normo o iper complementinemiche con ANCA positivi quali la GRANULOMATOSI DI WEGENER. Fattore 4 del complemento  Fattore 3 del complemento decorso fluttuante Fattore reumatoide circolante presente ad alto titolo.

SIEROLOGIA (3) Anticorpi anti virus C dell’epatite nel 90% dei casi HCV Rna presente nell’80% dei casi (ricercarlo nel criocrito!) Ipertransaminasemia, creatinina, proteinuria Anticorpi anti HBV, HBS ag, anticorpi antinucleo, antimuscololiscio, antifosfolipidi

DIAGNOSI DIFFERENZIALE Panarterite Arterite a cellule giganti di Horton Vasculiti cerebrali Tutte con coinvolgimento di vasi di piccolo e medio calibro

TERAPIA (1) Fino a pochi anni fa, utilizzo di immunosoppressori (ciclofosfamide, azatioprina, metotrexate) a dosi medio-bassi nell’ipotesi di una patogenesi autoimmune La terapia steroidea ad alto dosaggio riservata soprattutto alle fasi di acuzie e di grave compromissione renale. Plasmaferesi Una dieta a basso contenuto antigenico (low antigen content diet / LAC – diet) è stata utilizzata in molti disordini mediati da immunocomplessi (GN da IgA). Tale dieta migliora la clearance degli immunocomplessi favorendo l’attività del SRE.

TERAPIA (2) Dopo la scoperta della stretta correlazione tra CM e virus C, si preferisce utilizzare interferone  (IFN ) per la sua azione antiproliferativa, immunomodulante nonché antivirale. Attualmente si utilizzano gli interferoni pegilati (Peg-IFN), strutturati per avere un’emivita maggiore e quindi un titolo costante a livello ematico e associati alla ribavirina, farmaco antivirale analogo degli acidi ribonucleici Risposta sostenuta 50%

Complicanze della terapia con interferone Peggioramento della neuropatia periferica sensitivo-motoria Poliartriti similreumatoidi Disordini tiroidei Disfunzioni erettili

PROSPETTIVE (1) Si aspettano risultati sulla sperimentazione dei vaccini contro l’HCV, la terapia con vaccino ricombinante avrebbe come obiettivo quello di impedire l’evoluzione clinica delle infezioni da HCV in forme extraepatiche complicate, comprese le VC.

PROSPETTIVE (2) RITUXIMAB, anticorpo monoclonale chimerico che lega l’antigene di superfice CD20 dei linfociti B. Dopo inibizione selettiva delle cellule B è stato osservato un miglioramanto clinico-sierologico delle VC

CONCLUSIONI (1) L’approccio terapeutico delle VC va modulato in ogni singolo paziente e sulla base della gravità del quadro clinico Durante le fasi asintomatiche della malattia non è necessario ALCUN TRATTAMENTO. Per sintomi lievi-moderati, come la porpora sono utili bassi dosaggi di STEROIDI. Nelle forme più gravi utilizzo di INTERFERONE PEGILATO-RIBAVIRINA soprattutto se coesiste epatite attiva

CONCLUSIONI (2) I casi più gravi con severe manifestazioni vasculitiche devono essere trattati prontamente con terapia combinata basata su PLASMAFERESI ALTE DOSI DI STEROIDI IMMUNOSOPPRESSORI RITUXIMAB (?) È utile monitorare la malattia con particolare attenzione alle complicanze neoplastiche (LNH)