Nefrologia - Programma • Nosografia delle nefropatie e semeiotica nefrologica • Insufficienza Renale Acuta I • Generalità sulle nefropatie glomerulari • Insufficienza Renale Acuta II • • Nefropatie intersiziali Sindrome Nefritica • • Sindrome Nefrosica Insufficienza Renale Cronica • • Glomerulonefriti secondarie La Dialisi • • Rene e gravidanza Il Trapianto Renale

Sindrome Nefrosica Definizione Proteinuria > 3.5 g/die (adulti) Sindrome clinica, associata a nefropatie glomerulari, caratterizzata da: Proteinuria > 3.5 g/die (adulti) > 40 mg/h per m2 (bambini) Ipodisprotidemia - protidemia totale < 5,0 g/dL - albuminemia < 3 g/dL - aumento delle proteine alfa2 e beta - riduzione delle gamma globuline Edema Iperdislipidemia - aumento di colesterolo e trigliceridi Lipiduria - lipidi nelle urine Trombofilia - facilità alle trombosi

PROTEINURIA Correlata a dimensioni e carica elettrica delle proteine I pori della membrana basale impediscono il passaggio delle proteine con P.M.>150 kD Carica: glicosaminoglicani carichi negativamente che impediscono il passaggio delle proteine plasmatiche con P.M. tra 70 e 150 kD cariche negativamente (albumina)

Strie di Muehrcke in corso di ipoalbuminemia

Iperdislipidemia  Colesterolo, Trigliceridi 1. Aumentata sintesi epatica delle lipoproteine (LDL,VLDL) - Ipoalbuminemia - Riduzione pressione oncotica - Perdita urinaria di fattori regolanti metabolismo lipidico 2. Ridotto catabolismo - Perdita urinaria e ridotta attività della lipoprotein lipasi Ridotta attività lecitin-colesterol-acetil transferasi

Xantelasmi in presenza di ipercolesterolemia

Lipiduria Sedimento urinario Corpi ovali Gocciole lipidiche (luce polarizzata: goccioline lipidiche incluse nei cilindri) Gocciole lipidiche (luce polarizzata: corpi birifrangenti dal tipico aspetto a Croce di Malta)

Trombofilia Perdita urinaria dei fattori IX e XI Aumento dei fattori procoagulativi: fattore V e VIII Aumentati livelli di fibrinogeno Ridotti livelli di inibitori della coagulazione (ATIII) Alterazione del sistema di fibrinolisi (riduzione del plasminogeno) Aumentata reattività piastrinica Trombocitosi Disfunzione endoteliale

Edema generalizzato: anasarca Edema Nefrosico Edema periorbitale Edemi declivi con segno della fovea Edema generalizzato: anasarca

Patogenesi dell’Edema nella Sindrome Nefrosica Teoria Classica “Underfill” Proteinuria ipoalbuminemia Forze di Starling Pressione oncotica Attivazione del sistema renina-angiotensina aldosterone  Vasopressina Volume plasmatico Eliminazione Tubulare di acqua  Eliminazione Tubulare di Sodio EDEMA

Complicanze 1) Tromboemboliche: Trombosi arteria / vena renale Embolia polmonare Sindromi coronariche acute Tromboflebiti ……

Trombosi bilaterale delle vene renali associata a sindrome nefrosica n engl j med 2006;354:1402

aterosclerosi coronarica, progressione lesioni renali Complicanze Infettive Aumentata suscettibilità alle infezioni: riduzione dei livelli di immunoglobulina G e di fattori della via alternativa del complemento Condizione edemigena della cute, delle mucose e delle sierose 3) Alterazioni ormonali (perdita urinaria di proteine leganti tiroxina, ormoni sessuali, corticosteroidi, Vit. D, …) 4) Sindrome da malnutrizione (severa perdita proteica persistente) 5) aumento rischio cardiovascolare aterosclerosi coronarica, progressione lesioni renali

Terapia di Supporto Diuretici / Albumina Dieta iposodica (60/80 mmol/die) Ridotto apporto di liquidi Ace inibitori / Anti ATII-R Statine Profilassi anticoagulante Profilassi anbibiotica

Glomerulonefriti associate a Sindrome Nefrosica Primitive Glomerulonefrite a lesioni minime Glomerulosclerosi segmentaria e focale Glomerulonefrite membranosa Glomerulonefrite membranoproliferativa (tipi 1-2) Secondarie Lupus nefrite Nefropatia diabetica Nefropatia amiloidea Nefropatia gravidica

GN a Lesioni Minime Definizione Glomerulonefrite caratterizzata da una Sindrome Nefrosica completa e da lesioni svelabili solo alla Microscopia Elettronica

GN a Lesioni Minime Più frequente causa di sindrome nefrosica nel bambino (80 % dei casi) con picco fra 2-6 anni Malattia relativanemte benigna Microscopia ottica negativa Microscopia elettronica mostra perdita degli spazi sub-pedicellari E’ spesso associata a disturbi respiratori Altamente responsiva al trattamento steroideo

GN a Lesioni Minime Patogenesi Immunomediata, da probabile alterazione dell’immunità cellulare. Alcuni studi fanno ipotizzare: difetti genetici della nefrina produzione di molecole ad attività permeabilizzante della parete capillare (alterazioni della carica elettrica della MB basale glomerulare) e che inducono alterazioni proteiche della cellula epiteliale

• • • • GN a Lesioni Minime Quadro Clinico e Decorso Sindrome nefrosica completa con proteinuria elevata (4-20 gr/die) altamente selettiva (albumina) Rapidamente responsiva agli steroidi (90%) Frequenti recidive, ma prognosi a lungo termine buona Può essere associata con: Neoplasie (linfomi, linfoma di Hodgkin, leucemie) Farmaci: FANS, ampicillina, litio Allergeni (pollini, polveri, alimenti, etc.) Infezioni (virali, ect.) Fattori genetici (HLA-B8, HLA-B12, DR7 e DR8) • • • •

GN a Lesioni Minime

GN a Lesioni Minime

Decorso Clinico e Terapia GN a Lesioni Minime Decorso Clinico e Terapia • Nella maggior parte dei casi risposta favorevole alla Terapia Steroidea Vi possono essere delle recidive Rara la progreaaione verso la Insufficienza Renale Fattori prognostici: Tempo di risposta agli steroidi Età (più favorevole nei bambini) Assenza, comparsa e numero di recidive Durata del periodo di remissione • • •

Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF) Definizione Nefropatia caratterizzata da proteinuria elevata, non selettiva, ipertensione arteriosa, insufficienza renale iniziale e da lesioni focali e segmentarie che interesssano i glomeruli della zona iuxta-glomerulare del rene. Incidenza in aumento nell’adulto (Ispanici, ed Afro-americani) Bassa risposta agli steroidi Sviluppa Insufficienza renale entro 10 anni (50%) Ha una prognosi migliore nel bambino (forma leggera)

Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF) Classificazione 1. Primitiva Forme idiopatiche (10-35%) Forme idiopatiche ereditarie 2. Secondaria Associata con altre condizioni (HIV, eroina, anemia falciforme, obesità) Secondaria allo stato infiammatorio in altre glomerulonefriti Inefficace adattamento alla perdita di tessuto renale (ablazioni renali, reflusso vescico-ureterale, ipertensione maligna, agenesia, etc…

1. GSSF Primitiva (Idiopatica) Patogenesi Dovuta ad alterazioni immunologiche: presenza di fattori, prodotti dai linfociti, che aumentano la permeabilità vascolare Dovuta ad alterazioni genetiche/ereditarie: Tipo 1: mutazioni genetiche a carico della nefrina (proteina costitutiva, cromosoma 19) Tipo 2: mutazioni genetiche a carico della podocina (proteina di regolazione, cromosoma 1) Altre: mutazioni a carico di a-actina-4, cromosoma 19)... Associazione con: HLA-DR4, HLA-A28

Ultrastruttura della membrana di filatrazione glomerulare N Engl J Med 2006,354;13

Glomerulo Normale

GSSF Primitiva (Idiopatica) Sclerosi segmentaria interessante parte della matassa capillare PAS 350x

GSSF Primitiva (Idiopatica) Immunofluorescenza Depositi di IgM Depositi di C3

Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale Terapia Prednisone al dosaggio di 0.5-2 mg/kg/die per almeno 6 mesi eventualmente ridotto a 0.5 mg/kg/die solo dopo il terzo mese Ciclofosfamide al dosaggio di 2 mg/Kg/die Ciclosporina al dosaggio di 5 mg/kg negli adulti e 6 mg/kg nei bambini efficace in pazienti con sindrome nefrosica marcata, normale funzione renale e senza ipertensione arteriosa Essa riduce la proteinuria e rallenta la progressione verso l’insufficienza renale percentuale di recidive piuttosto elevata - Sono in corso studi sull’efficacia di Tacrolimus e MMF

Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale Recidiva nel Trapianto di Rene Fuiano et al, Giornale Italiano di Nefrologia , Anno 18 n. 5, 2001, pp. 510-523