U.O.C. di Nefrologia e Dialisi Proteinuria Francesco Emma U.O.C. di Nefrologia e Dialisi October 5-7, 2017 Shangri-La Hotel – Kuala Lumpur, Malaysia

Stix urine positivo: ipotesi diagnostiche Specific Gravity pH Leucocytes Blood/Hemoglobin Nitrite Ketones Bilirubin Urobilinogen Protein Glucose DIAGNOSI Prot Hb Prot + Hb E.M. Prot + SN Nessuna / Ipercalciuria Proteinuria ortostatica Malattia glomerulare IVU Malformazioni urinarie Altre Murakami et al, Kidney Int (Supplement ), 2005 - Bergstein et al, Arch Pediatr Adolesc Med, 2005

Stix urine positivo: ipotesi diagnostiche Specific Gravity pH Leucocytes Blood/Hemoglobin Nitrite Ketones Bilirubin Urobilinogen Protein Glucose DIAGNOSI Prot Hb Prot + Hb E.M. Prot + SN Nessuna / Ipercalciuria 45% Proteinuria ortostatica 46% Malattia glomerulare 1% IVU Malformazioni urinarie 4% Altre 3% Murakami et al, Kidney Int (Supplement ), 2005 - Bergstein et al, Arch Pediatr Adolesc Med, 2005

Stix urine positivo: ipotesi diagnostiche Specific Gravity pH Leucocytes Blood/Hemoglobin Nitrite Ketones Bilirubin Urobilinogen Protein Glucose DIAGNOSI Prot Hb Prot + Hb E.M. Prot + SN Nessuna / Ipercalciuria 45% Proteinuria ortostatica 46% Malattia glomerulare 1% IVU Malformazioni urinarie 4% Altre 3% Murakami et al, Kidney Int (Supplement ), 2005 - Bergstein et al, Arch Pediatr Adolesc Med, 2005

Stix urine positivo: ipotesi diagnostiche Specific Gravity pH Leucocytes Blood/Hemoglobin Nitrite Ketones Bilirubin Urobilinogen Protein Glucose DIAGNOSI Prot Hb Prot + Hb E.M. Prot + SN Nessuna / Ipercalciuria 45% 95% Proteinuria ortostatica 46% - Malattia glomerulare 1% 3% IVU Malformazioni urinarie 4% 2% Altre Murakami et al, Kidney Int (Supplement ), 2005 - Bergstein et al, Arch Pediatr Adolesc Med, 2005

Stix urine positivo: ipotesi diagnostiche Specific Gravity pH Leucocytes Blood/Hemoglobin Nitrite Ketones Bilirubin Urobilinogen Protein Glucose DIAGNOSI Prot Hb Prot + Hb E.M. Prot + SN Nessuna / Ipercalciuria 45% 95% Proteinuria ortostatica 46% - Malattia glomerulare 1% 3% IVU Malformazioni urinarie 4% 2% Altre Murakami et al, Kidney Int (Supplement ), 2005 - Bergstein et al, Arch Pediatr Adolesc Med, 2005

Stix urine positivo: ipotesi diagnostiche Specific Gravity pH Leucocytes Blood/Hemoglobin Nitrite Ketones Bilirubin Urobilinogen Protein Glucose DIAGNOSI Prot Hb Prot + Hb E.M. Prot + SN Nessuna / Ipercalciuria 45% 95% 37% Proteinuria ortostatica 46% - Malattia glomerulare 1% 3% 61% IVU 2% Malformazioni urinarie 4% Altre Murakami et al, Kidney Int (Supplement ), 2005 - Bergstein et al, Arch Pediatr Adolesc Med, 2005

Stix urine positivo: ipotesi diagnostiche Specific Gravity pH Leucocytes Blood/Hemoglobin Nitrite Ketones Bilirubin Urobilinogen Protein Glucose DIAGNOSI Prot Hb Prot + Hb E.M. Prot + SN Nessuna / Ipercalciuria 45% 95% 37% Proteinuria ortostatica 46% - Malattia glomerulare 1% 3% 61% IVU 2% Malformazioni urinarie 4% Altre Murakami et al, Kidney Int (Supplement ), 2005 - Bergstein et al, Arch Pediatr Adolesc Med, 2005

Stix urine positivo: ipotesi diagnostiche Specific Gravity pH Leucocytes Blood/Hemoglobin Nitrite Ketones Bilirubin Urobilinogen Protein Glucose DIAGNOSI Prot Hb Prot + Hb E.M. Prot + SN Nessuna / Ipercalciuria 45% 95% 37% 60% Proteinuria ortostatica 46% - Malattia glomerulare 1% 3% 61% 30% IVU 2% Malformazioni urinarie 4% Altre 7% Murakami et al, Kidney Int (Supplement ), 2005 - Bergstein et al, Arch Pediatr Adolesc Med, 2005

Stix urine positivo: ipotesi diagnostiche Specific Gravity pH Leucocytes Blood/Hemoglobin Nitrite Ketones Bilirubin Urobilinogen Protein Glucose DIAGNOSI Prot Hb Prot + Hb E.M. Prot + SN Nessuna / Ipercalciuria 45% 95% 37% 60% Proteinuria ortostatica 46% - Malattia glomerulare 1% 3% 61% 30% IVU 2% Malformazioni urinarie 4% Altre 7% Murakami et al, Kidney Int (Supplement ), 2005 - Bergstein et al, Arch Pediatr Adolesc Med, 2005

Stix urine positivo: ipotesi diagnostiche Specific Gravity pH Leucocytes Blood/Hemoglobin Nitrite Ketones Bilirubin Urobilinogen Protein Glucose DIAGNOSI Prot Hb Prot + Hb E.M. Prot + SN Nessuna / Ipercalciuria 45% 95% 37% 60% - Proteinuria ortostatica 46% Malattia glomerulare 1% 3% 61% 30% 100% IVU 2% Malformazioni urinarie 4% Altre 7% Murakami et al, Kidney Int (Supplement ), 2005 - Bergstein et al, Arch Pediatr Adolesc Med, 2005

Glomerulo

Glomerulo

Fusione dei pedicelli Normal Nephrotic syndrome MCD = FSGS

Fusione dei pedicelli Normal Nephrotic syndrome Fluorescent podocin

The slit diaphragm in vivo Fusione dei pedicelli The slit diaphragm in vivo Passive Heymann nephritis (membranous nephropathy) Normal rat kidney Unnersjoö-Jess et al, Kidney Int 2016

Uprot/Ucreat mg/mMoles Proteinuria Età Proteinuria mg/m2/24h Uprot/Ucreat mg/mg Uprot/Ucreat mg/mMoles 0-1 anni 140 0.4 40 1-2 anni 110 0.3 30 > 2 anni 85 0.2 20

Proteinuria glomerulare / tubulare D’Amico, Kidney Int., 2003

Receptor mediated endocytosis CP: apical coated pits CV: coated vesicles DAT: dense apical tubules E: endosome LEV: large endocytic vesicles LYS: lysosomes MV: microvilli PL: prelysosomes SEV: small endocytic vesicles AJP 280:F562-F573, 2001

Proteinuria glomerulare / tubulare Norden et al, Kidney Int., 2000

Malattie caratterizzate da proteinuria di basso peso molecolare DISEASE LOCUS PROTEIN Cystinosis CTNS Cystinosin Dent 1 CLCN5 CLC-5 Dent 2 OCRL1 PI-4,5-biphosphate-phosphatase Lowe syndrome Imerslund-Gräsbeck syndrome CUBN/AMN Cubulin/Amnionless Donnai-Barrow syndrome LRP2 Megalin Idiopathic Fanconi syndrome ? Mitochondrial cytopaties and other metabolic forms of Fanconi syndrome

Classifcazione delle proteinurie isolate Tipo: intermittente / constante Posizione: ortostatica / non-ortostatica Quantità: non-nefrosica / nefrosica

Proteinuria transitoria Comune nei bambini ed adolescenti - febbre - esercizio fisico - freddo intenso - convulsioni - adrenalina Sedimento urinario normale Risoluzione spontanea

Intermittent proteinuria in school age children Dodge et al, 1976

Proteinuria intermittente idiopatica Proteinuria indipendente dalla postura Nella maggior parte dei campioni di urine (>50%) Funzione renale e pressione arteriosa normali Biopsia renale: - 40% normale - 60% lesioni variabili, generalmente non severe Buona prognosi se la proteinuria scompare (generalmente in qualche anno)

Proteinuria ortostatica Assenza di proteinuria in posizione sdraiata Presenza di proteinuria in posizione verticale Transitoria (80%) o persistente (20%), ma non studiata bene 50% delle proteinurie dell’infanzia 75% delle proteinurie dell’adolescenza Raramente >1g/m2/24h, mai nefrosi Sinniah et al. Clin Nephrol 1977, Dodge et al. J Pediatr 1976, Hogg et al. Pediatrics 2000

Proteinuria ortostatica Biopsia renale: - normale - lieve ipercellularità mesangiale - ispessimento focale della membrana basale - occasionali fusioni pedicelli - occasionali depositi di C3 o Ig Causa: - emodinamica? - fenomeno dello schiaccianoci? Sinniah et al. Clin Nephrol 1977, Dodge et al. J Pediatr 1976, Hogg et al. Pediatrics 2000

Proteinuria ortostatica: prognosi Springberg et al., Ann Intern Med (1982) - 43 pazienti esaminati dopo 20 anni: - 85% assenza di proteinuria - 100% funzione renale normale Rytand et al., N Eng J Med (1981) - 6 pazienti esaminati dopo 42-50 anni: - 100% assenza di proteinuria - 100% funzione renale normale

Proteinuria ortostatica: diagnosi

Proteinuria persistente Lieve predominanza maschile Lesioni strutturali del rene Spesso progressione della malattia renale Sempre indagare una proteinuria persistente

Obesity-related glomerulomegaly Kambham et al, Kidney Int 2001, Chen et al, Am J Kidney Dis 2006

Obesity-related glomerulopathy Focal dilatation of the afferent arteriole and glomerular perihilar capillaries: evidence of high SNGFR Lesions of segmental sclerosis (arrow) tend to form at the vascular pole (perihilar) Advanced ORG. Large FSGS lesion (arrow), prominent tubular atrophy, interstitial fibrosis and chronic inflammation. Mild increase in mesangial matrix and thickening of the GBM (diabetoid features) Mesangial cells with focal intracytoplasmic lipid vacuoles (arrows). Mild increase in mesangial matrix. Only mild foot process effacement. Hypertrophy of podocyte cell bodies. D’Agati et al, Nat Rev Nephrol 2016

Proteinuria: recapitolando… Transitoria → ricontrollare Intermittente → monitorare Ortostatica → rassicurare Persistente → indagare

Thank you francesco.emma@opbg.net