Cirrosi epatica

Definizione La cirrosi epatica è una malattia cronica, diffusa del fegato, ad andamento lento e progressivo, caratterizzato da un'intensa fibrosi che trasforma la normale architettura epatica in noduli con una struttura anomala e con una conseguente perdita dei normali rapporti tra le cellule, i vasi sanguigni e le vie biliari. Rappresenta l'esito finale di numerose malattie del fegato che hanno in comune la capacità di causare la morte e la rigenerazione delle cellule epatiche e di innescare il processo dalla fibrosi.

Definizione FIBROSI + NODULI La cirrosi è definita anatomicamente come un processo diffuso di fibrosi e di formazione di noduli di rigenerazione FIBROSI + NODULI

Aspetti generali Le conseguenze cliniche della cirrosi sono molto diverse, dalla completa assenza dei sintomi all’insufficienza epatica e dipendono sia dalla natura che dalla severità della sottostante patologia epatica così come dall’estensione della fibrosi Le manifestazioni cliniche possono essere grossolanamente classificate in quelle derivanti da una ridotta funzionalità epatocellulare (ittero, coagulopatia, ecc.) ed in quelle derivanti dall’alterazione fisica del parenchima epatico (varici esofagee, ascite ecc.)

Aspetti generali CIRROSI EPATOCARCINOMA

Epidemiologia Fino al 40% dei pazienti con cirrosi può non avere sintomi Incidenza: 360/100.000 abitanti negli USA La grande maggioranza ha una patologia epatica alcolica o un’ infezione virale cronica È responsabile di circa 30.000 morti all’anno negli Stati Uniti

Cause di cirrosi La cirrosi rappresenta la conseguenza ad una continua risposta infiammatoria ad un danno epatico cronico da varie cause, tra cui infezioni virali croniche, tossine, colestasi e disordini metabolici

Cause di cirrosi Epatite virale (B, C e D) Alcol Metabolica Accumulo di ferro Accumulo di rame (morbo di Wilson) Deficit di a1-antitripsina Glicogenosi di tipo IV Galattosemia Tirosinemia

Cause di cirrosi Colestasi (biliare) Ostacolo al deflusso venoso epatico Sindrome di Budd-Chiari Insufficienza cardiaca Immunologica (epatite “lupoide”) Tossine e farmaci Forma indiane infantile Criptogenetica

Sviluppo della cirrosi Le cause dell’insulto patogeno possono essere molteplici ma le risposta del fegato al danno sono limitate Le più importanti sono: Il collasso dei lobuli epatici La formazione diffusa di setti fibrosi La rigenerazione nodulare delle cellule epatiche Quindi indipendentemente dall’eziologia il quadro istologico finale del fegato è quasi sempre lo stesso

Sviluppo della cirrosi La fibrosi fa seguito alla necrosi epato-cellulare La necrosi conduce alla formazione di noduli, che alterano l’architettura epatica, ed allo sviluppo di cirrosi

Fegato sano

Fibrosi epatica

Fegato cirrotico

Classificazione della cirrosi CLASSIFICAZIONE MORFOLOGICA Cirrosi micronodulare (noduli <3 mm) Cirrosi macronodulare (noduli >3 mm)

Classificazione della cirrosi CIRROSI MICRONODULARE È caratterizzata da setti di fibrosi regolari e spessi, da piccoli noduli di rigenerazione di volume abbastanza omogeneo e dal coinvolgimento di tutti i noduli La rigenerazione nella cirrosi micronodulare determina un aspetto macronodulare o misto

Classificazione della cirrosi CIRROSI MACRONODULARE È caratterizzata da setti e noduli di grandezza variabile e da presenza di lobuli normali nei noduli più grandi

Fegato sano

Cirrosi micronodulare Cirrosi macronodulare

Forme più frequenti di cirrosi Cirrosi alcolica Cirrosi post-virale Cirrosi criptogenetica Cirrosi nelle malattie genetiche (Emocromatosi, deficit di a1-antitripsina, malattie da accumulo, malattia di Wilson, porfiria, fibrosi cistica) Cirrosi biliare (primitiva e secondaria) Cirrosi cardiaca

INSUFFICIENZA EPATOCELLULARE CLINICA La cirrosi, a parte i segni tipici legati all’eziologia, determina due eventi principali: INSUFFICIENZA EPATOCELLULARE IPERTENSIONE PORTALE

Insufficienza epato-cellulare

Insufficienza epato-cellulare Può complicare quasi tutte le forme di epatopatia È determinata da una diminuzione della funzionalità del fegato, secondariamente alla morte degli epatociti o ad una loro alterata attività Non esiste un unico quadro anatomo-patologico e, in particolare, non sempre si osserva la necrosi Pertanto la sindrome è funzionale piuttosto che anatomica

Comprende alcune o tutte le caratteristiche seguenti: Clinica Comprende alcune o tutte le caratteristiche seguenti: Compromissione dello stato di salute generale Ittero Alterazioni circolatorie e cianosi Febbre Alterazioni neurologiche (encefalopatia epatica) Ascite Modificazioni del metabolismo azotato Alterazioni cutanee ed endocrine Alterazioni della coagulazione del sangue

Compromissione dello stato di salute generale Debolezza Facile affaticabilità La perdita di tessuto muscolare può essere correlate alla difficoltà di sintetizzare proteine tissutali L’anoressia e la cattive abitudini alimentari contribuiscono alla malnutrizione

Ittero È dovuto soprattutto all’ insufficienza delle cellule epatiche a metabolizzare bilirubina e quindi rappresenta in qualche modo un indice della gravità dell’insufficienza epato-cellulare

Alterazioni circolatorie e polmonari Vasodilatazione Eritema delle estremità Polsi periferici ampi Tachicardia Ipotensione Alterazioni polmonari (sindrome epato-polmonare) Riduzione della saturazione di ossigeno e talvolta cianosi; talvolta ippocratismo digitale Provabilmente dovuti a shunt intrapolmonari attraverso microscopiche fistole arterovenose E all’elevazione del diaframma (epatomegalia) o associati alla presenza di versamento pleurico Ipertensione polmonare

Febbre e setticemia Circa 1/3 dei pazienti con cirrosi avanzata presenta febbre continua che raramente supera i 38°C Le setticemie sono frequenti nell’insufficienza epatocellulare terminale

Fetor Haepaticus È un odore dolciastro e leggermente fecaloide del respiro Può essere un utile segno diagnostico nei pazienti osservati per la prima volta in coma Presumibilmente ha un’origine intestinale perchè diventa meno intenso dopo la defecazione o quando la flora batterica intestinale viene modificata da antibiotici a largo spettro

Alterazioni del metabolismo azotato Il fegato “insufficiente” non è in grado di convertire l’ammoniaca in urea Il livello di albumina si riduce in proporzione al grado dell’insufficienza ed alla sua durata I livelli di protrombina plasmatica si riducono insieme a quelli di altre proteine sieriche AMMONIEMIA ALBUMINA SIERICA DIATESI EMORRAGICA

Alterazioni cutanee NEVI VASCOLARI Sinonimi: spider nevi, telangectasia a ragno, angioma stellato Si osservano nel territorio vascolare della vena cava superiore e molto raramente si trovano al di sotto di una linea che unisce i capezzoli Aree comuni sono: collo, faccia, avambracci e dorso delle mani

Alterazioni cutanee NEVI VASCOLARI Consiste in un’arteriola centrale dalla quale si irradiano numerosi piccoli vasi che assomigliano alle zampe di un ragno Grande da una punta di spillo ad un diametro di 0,5 cm La pressione sulla prominenza centrale con un oggetto appuntito causa la scomparsa dell’intera lesione

Ecco uno spider nevi

Alterazioni cutanee ERITEMA PALMARE Le mani sono calde e le palme di colore rosso intenso, specialmente le eminenze tenar e ipotenar e alla base delle dita Il rossore si attenua alla pressione per poi tornare rapidamente

ERITEMA PALMARE

Alterazioni endocrine Feminilizzazione nel maschio Ipogonadismo Ginecomastia Atrofia gonadica nella donna

Encefalopatia porto-sistemica Le manifestazioni neurologiche dell’insufficienza epatica sono dovute soprattutto all’azione tossica dell’ammoniaca, anche se esistono altre sostanze che svolgono un ruolo patogenetico in questo senso. L’ammoniaca fisiologicamente viene prodotta in due sedi: nell’intestino (per deamminazione di amminoacidi ad opera della flora batterica) e nel rene (in quantità molto minore).

Encefalopatia porto-sistemica L’ammoniaca prodotta nell’intestino può talvolta passare direttamente in circolo per: grave insufficienza epatica (difetto funzionale degli epatociti così grave che il ciclo di Krebbs-Henseleit diventa insufficiente) ipertensione portale (shunt porto-sistemico, per cui viene saltato il distretto epatico con conseguente passaggio diretto nel sangue della ammoniaca)

Encefalopatia porto-sistemica L’ammoniaca è una sostanza dannosa in quanto è in grado di passare la barriera emato-liquorale, entrando in contatto diretto con le cellule nervose, sulle quali esercita un’azione tossica importante L’esatto meccanismo della tossicità dell’ammoniaca non è tuttavia ancora ben chiarito (ipotesi di azione come falso neurotrasmettitore)

Encefalopatia porto-sistemica Fattori scatenanti: Aumentata assunzione di proteine con la dieta (fonte importante di azoto da cui si forma l’ammoniaca) Emorragia gastro-intestinale (emoglobina che funge da fonte proteica) Stipsi Infezioni Assunzione di alcool Assunzione di farmaci (sedativi) Alterazione della flora microbica intestinale Aggravamento dell’insufficienza epatica

Encefalopatia porto-sistemica: segni clinici Il quadro si caratterizza per una sofferenza encefalica diffusa che viene suddivisa in quattro stadi di gravità crescente Stadio I: rallentamento psicomotorio, sonnolenza, difficoltà di concentrazione, alterazioni del tono dell’umore, confusione del linguaggio, tremore distale Stadio II: aggravamento del torpore e dell’apatia, comportamento inappropriato, tremore distale Stadio III: stato stuporoso, ma possibilità di parlare ed obbedire ad ordini semplici. Linguaggio disarticolato. Notevole confusione Stadio IV: coma profondo

Flapping-tremor Anormalità neurologica più caratteristica dell’encefalopatia porto-sistemica. Viene evidenziato invitando il paziente ad estendere le braccia con dita aperte o ad iperestendere i polsi con gli avambracci fissi. Consiste in rapidi movimenti di flesso- estensione delle articolazioni metacarpo-falangee e dei polsi, spesso accompagnati da movimenti laterali delle dita.

IPERTENSIONE PORTALE

Ipertensione portale Il sistema portale è costituito da tutte le vene che portano al fegato il sangue refluo da milza, pancreas, intestino e colecisti. Nei casi di alterazione dell’emodinamica portale vi sono inoltre delle vene accessorie che rappresentano delle valvole di fuga.

Ipertensione portale L’ipertensione portale viene definita come un aumento del gradiente pressorio tra vena porta e vene sovraepatiche. Tale gradiente può aumentare per: Aumento delle resistenze al deflusso del sangue nel circolo portale Aumento dell’afflusso di sangue nel circolo portale

Aumento delle resistenze in sede pre-sinusoidale Ipertensione portale Aumento delle resistenze in sede pre-sinusoidale Ipertensione portale idiopatica Compressione estrinseca della vena porta Trombosi della vena porta (traumi, interventi chirurgici, neoplasie, coagulopatie) Cirrosi biliare primitiva o secondaria Schistosomiasi Sindromi mieloproliferative Sarcoidosi

Aumento delle resistenze in sede post-sinusoidale Ipertensione portale Aumento delle resistenze in sede post-sinusoidale Cirrosi epatica Stenosi o ostruzione delle vene sovraepatiche o della vena cava inferiore (Sindrome di Budd-Chiari) Insufficienza cardiaca destra Pericardite costrittiva

Ipertensione portale Iperaflusso Fistola artero-venosa Splenomegalia

Conseguenze dell’ipertensione portale DIRETTE Splenomegalia Circoli collaterali Gastropatia congestizia e varici gastro-esofagee (sanguinamento) Ascite (peritonite batterica spontanea) INDIRETTE Sindrome epato-renale Sindrome epato-polmonare

Splenomegalia La milza, in caso di ipertensione portale, si trova a ricevere un normale apporto di sangue dall’arteria splenica, senza poter avere un normale deflusso a causa dell’elevata pressione nella vena porta. Ciò determina ristagno di sangue e congestione dell’organo. L’ingrandimento della milza può associarsi ad IPERSPLENISMO, ossia una sindrome ematologica derivante de un’attività sproporzionata dell’organo, a causa delle aumentate dimensione, in cui piastrine, globuli rossi e bianchi vengono sequestrati. Frequente e precoce è la piastrinopenia, tardive la granulocitopenia e l’anemia. La piastrinopenia favorisce i fenomeni emorragici.

Circoli collaterali Il sangue che trova ostacolo al deflusso della vena porta può prendere strade diverse costituite da circoli anastomotici. Tali circoli collaterali sono suddivisibili in superficiali e profondi.

Circoli collaterali superficiali Vene paraombelicali e vene del legamento falciforme. Normalmente convogliano il sangue dalla parete addominale anteriore al fegato. In caso di ipertensione portale il flusso si inverte con conseguente ectasie delle vene della parete addominale che ricevono un flusso ematico più consistente. Tali ectasie danno luogo al cosidetto CAPUT MEDUSAE (raggiera venosa periombelicale). Vena ombelicale e dotto venoso di Aranzio. Clinicamente non rilevabile

CAPUT MEDUSAE

Circoli collaterali profondi Sistema del Retzius Tra vene mesenteriche e vene lombari, sacrale mediana, genitale e renale. Vena gastrica di sinistra e plesso esofageo Con congestione di quest’ultimo e formazione di VARICI ESOFAGEE, il cui sanguinamento è una delle principali cause di morte nel paziente cirrotico Vena rettale superiore e vene rettali medie e inferiore Con congestione di queste ultime e formazione di gavoccioli emorroidari

Anastomosi tra vena gastrica e plesso esofageo Normale Ipertensione portale

VARICI ESOFAGEE

Gastropatia congestizia e varici esofagee La gastropatia congestizia, associata a ipertensione portale, è conseguenza dell’ostacolato deflusso di sangue dalle vene gastriche. Può essere lieve (eritema della mucosa gastrica) o severa (diffuse lesione emorragiche della mucosa) Le varici della giunzione gastro-esofagea interessano quasi costantemente i soggetti con ipertensione portale secondaria a cirrosi epatica: il problema di tali varici è la tendenza ad andare incontro a rottura con sanguinamento mortale nel 32% dei casi.

Ascite L’ascite consiste nell’accumulo endoperitoneale di liquido, che ha le caratteristiche di trasudato Il meccanismo di formazione dell’ascite non è del tutto chiarito. L’ipotesi più accreditata ne correla la formazione ad un ostacolo al deflusso, a livello epatico, sia di sangue che di linfa, con conseguente aumento della pressione idrostatica e fuoriuscita di liquido dai vasi con secondario accumulo endoperitoneale. L’ipoprotidemia, spesso presente nei pazienti con insufficienza epatica, favorirebbe la formazione del trasudato a causa della bassa pressione oncotica.

Ascite L’accumulo di liquidi endoperitoneali viene avvertito dall’organismo come una perdita ematica e di conseguenza vengono attivati i meccanismi di ritenzione dei liquidi che aggravano il quadro Complicanza direttamente correlata con l’ascite è la PERITONITE BATTERCIA SPONTANEA, che si ritiene dovuta al passaggio diretto di batteri dal lume intestinale.

Ascite, ittero, reticolo venoso, ernia ombelicale

Sindrome epato-renale Interessa prevalentemente soggetti con cirrosi epatica ed ipertensione portale Caratterizzata da rapido decadimento della funzione renale Deriva da un’alterazione dell’emodinamica del microcircolo renale dovuta a disfunzione dei meccanismi vasoattivi La prognosi è severa a breve termine

Sindrome epato-polmonare I soggetti con epatopatia cronica possono andare incontro ad alterazioni funzionali polmonari di tipo meccanico, emodinamico e ventilatorio. Infatti: Il versamento ascitico, per effetto meccanico può ridurre l’espansibilità polmonare In assenza di patologia cardio-respiratoria si osserva apertura di shunt artero-venosi intrapolmonari che altera il normale rapporto ventilazione-perfusione. Clinicamente si osserva dispnea, inizialmente da sforzo e quindi anche a riposo. In questo ultimo stadio si osserva tachipnea, cianosi ed ipossiemia

ITTERO

Ittero Definizione: colorazione giallastra di cute e mucose dovuta ad un aumento della concentrazione plasmatica di bilirubina Quando la colorazione giallastra interessa le sclere, ma non la cute, si parla di SUB-ITTERO, che si ha generalmente per valori di bilirubina tra 2,5 e 3,5 mg/dl Si parla di PSEUDO-ITTERO quando la colorazione gialla della cute è dovuta ad accumulo di sostanze diverse dalla bilirubina (Es. carotenoidi, aurantiasi, ecc.)

Ittero delle sclere

ITTERO

Metabolismo della bilirubina Catabolismo dell’emoglobina Bilirubina Altre fonti Rene Tessuti Plasma Bilirubina coniugata Microsomi epatici Urobilinogeno e bilirubina non coniugata Bilinogeno Bilirubina glucuronata

Patogenesi e classificazione degli itteri A seconda delle cause si distinguono tre varietà di itteri ITTERO PRE-EPATICO: da iperproduzione di bilirubina ITTERO EPATICO: da difetto di trasporto o di coniugazione ITTERO POST-EPATICO: da alterata escrezione

Ittero pre-epatico Ittero conseguente ad eccessiva produzione di bilirubina, che si può avere per: Anemia emolitica: aumentata distruzione di globuli rossi e produzione di bilirubina indiretta con saturazione dei meccanismi di captazione, coniugazione ed eliminazione epatica Aumentata eritropoiesi inefficace: anemia perniciosa, talassemia

Ittero pre-epatico Tale ittero si caratterizza per: Iperbilirubinemia di tipo indiretto che raramente supera i 5-6 mg/dl per le capacità di compenso epatico Feci pleiocromiche per maggior produzione di bilinogeni Urine ipercromiche per maggior riassorbimento di bilinogeni (la bilirubina indiretta invece, complessata all’albumina, non passa il filtro renale)

Ittero epatico Ittero conseguente ad un difetto epatico di captazione o di coniugazione della bilirubina. Si può avere per: Sindrome di Gilbert: ittero congenito di modesta entità da difettosa captazione Sindrome di Criggler-Najar: ittero congenito da incapacità del fegato a coniugare la bilirubina. Sindrome di Dubin-Jonson: da incapacità di secrezione della bilirubina diretta nei canalicoli biliari

Ittero epatico Ittero pot-epatitico: difetto misto di captazione e di coniugazione Scompenso cardiaco: con fegato da stasi e difetto secondario di captazione della bilirubina il cui rialzo è generalmente modesto Ittero iatrogeno: steroidi, isoniazide, clorpropamide

Ittero epatico In questi casi il rialzo della bilirubina potrà essere prevalentemente a carico della bilirubina indiretta o diretta a seconda che i meccanismi principalmente coinvolti siano rispettivamente la captazione o la coniugazione/escrezione

1. COLESTASI INTRAEPATICA 2. COLESTASI EXTRAEPATICA Ittero post-epatico Da astacolata secrezione per intoppo che non interessa l’epatocita. Si può avere per: 1. COLESTASI INTRAEPATICA 2. COLESTASI EXTRAEPATICA

Ittero post-epatico COLESTASI INTRAEPATICA: l’ostacolo alla secrezione biliare interessa i dotti biliari di minor calibro intraepatici Epatite colestatica Colangite sclerosante Cirrosi biliare primitiva Colestasi da farmaci Colestasi gravidica: III trimestre (ittero modesto)

Ittero post-epatico COLESTASI EXTRAEPATICA: l’ostacolo alla secrezione biliare interessa i dotti biliari di maggior calibro extraepatici Calcolosi biliare Neoplasie: carcinoma della testa del pancreas o delle vie biliari

Ittero post-epatico Tale tipo di ittero si caratterizza per: Iperbilirubinemia di tipo diretto, che può essere molto elevata Feci ipo-acoliche per mancato passaggio di bilirubina nellì intestino Urine ipercromiche poiché la stasi biliare fa passare la bilirubina dalla via biliare nuovamente nel circolo ematico