Fisiologia del fegato

Il fegato è il più grande tra gli organi interni: in un adulto pesa circa 1,5 kg. È situato sotto il diaframma, a destra È un organo sorprendentemente versatile: svolge un numero considerevole di funzioni. È essenziale per la sopravvivenza, se rimosso, la morte sopraggiunge nel giro di ore

Il fegato riceve sangue da due fonti: l’arteria epatica e la vena porta La vena porta drena l’intero distretto splancnico (pancreas, intestino e milza) Il fegato riceve per il 20% sangue arterioso dall’arteria epatica, il restante 80% giunge dalla vena porta

L’unità funzionale del fegato è il lobulo epatico (50.000-100.000 unità nel fegato umano)

Gli epatociti costituiscono circa il 60% del fegato Gli epatociti sono arrangiati in lamine o trabecole disposte intorno alla vena centrale come i raggi di una ruota Gli spazi fra le lamine cellulari sono i sinusoidi, capillari specializzati, più ampi dei capillari normali

Nei sinusoidi il sangue ossigenato portato dall’arteria epatica e Flusso del sangue e della bile nel lobulo epatico Nei sinusoidi il sangue ossigenato portato dall’arteria epatica e quello venoso recato dalla vena porta si mescolano I canalicoli biliari sono spazi (1.0 µ) fra epatociti adiacenti La bile versata dagli epatociti nei canalicoli biliari raggiunge i duttuli biliari alla periferia del lobulo

La parete dei sinusoidi è formata da un endotelio discontinuo e fenestrato che consente uno stretto rapporto fra gli epatociti e il lume capillare Nelle pareti dei sinusoidi sono presenti numerose cellule di Kupffer, dotate di forte attività fagocitaria, tale da riuscire ad allontanare il 99% dei batteri provenienti dal sangue portale Le cellule stellate effettuano l’accumulo di Vit.A. ed inducono la rigenerazione del fegato quando viene lesionato

era già noto anticamente La rigenerazione epatica è Il fegato possiede la capacità di rigenerare Il fenomeno della rigenerazione era già noto anticamente (mito di Prometeo) Se ad un ratto si asportano 2/3 del fegato, la parte residua rigenera un fegato di normali dimensioni in due settimane Prometeo = Titano che donò il fuoco agli uomini. Zeus per punirlo lo fece incatenare ad una roccia ed ordinò ad un’aquila di dilaniargli il fegato. Di giorno il fegato veniva distrutto e di notte ricresceva. In questo modo la punizione sarebbe stata eterna. Prometeo fu però poi liberato da Eracle. La rigenerazione epatica è la risposta del fegato ad un danno

farmaci e inattiva gli ormoni Regola la coagulazione Interviene nel metabolismo Interviene nei processi di difesa Deposita vitamine, minerali e glucidi Detossifica farmaci e inattiva gli ormoni Regola la coagulazione Partecipa alla digestione Metabolizza l’alcol Controlla produzione ed escrezione del colesterolo

Il fegato interviene nel metabolismo dei glucidi, dei lipidi e delle proteine Metabolismo dei glucidi Il fegato è importante per l’omeostasi della glicemia Se questa sale, l’eccesso di glucosio può essere depositato nel fegato come glicogeno (glicogenosintesi) Se, invece, cala, vengono mobilizzate le riserve di glicogeno (glicogenolisi) e viene prodotto glucosio da vari substrati (aminoacidi, lattato, glicerolo) (gluconeogenesi)

Metabolismo dei lipidi Sintesi di colesterolo Sintesi di lipoproteine Riguardo agli acidi grassi:

Meccanismi di rifornimento di colesterolo 1. Dieta CHILOMICRONE ACIDO GRASSO LIPIDI LIPIDI REMNANT FAT TESSUE LIVER CHILOMICRON MUSCLE

2. Sintesi endogena TESSUTI CON ECCESSO DI COLESTEROLO VLDL (Very Low Density Lipoprotein) 2. Sintesi endogena LDL (Low Density Lipoprotein) LDL che trasporta il colesterolo in eccesso HDL (High Density Lipoprotein) HDL che ha catturato il colesterolo in eccesso Sali biliari Colesterolo LIVER TESSUTI CON ECCESSO DI COLESTEROLO ORGANI CHE NECESSITANO DI ACIDI GRASSI ORGANI CHE NECESSITANO DI COLESTEROLO

Sintesi di altri aminoacidi Metabolismo delle proteine Deaminazione degli aminoacidi Gruppo aminico Scheletro carbonioso a-chetoglutarato Ciclo di Krebs Gluconeogenesi glutammato Sintesi di altri aminoacidi Ciclo dell’urea

Sintesi di proteine plasmatiche Sintesi di fattori della coagulazione Sintesi di proteine plasmatiche albumina a e b globuline

Detossificazione (biotrasformazione) Le reazioni di detossificazione, oltre ad inattivare il farmaco, lo rendono meno liposolubile e quindi più facilmente eliminabile Il processo di detossificazione avviene in due fasi (I e II) Le reazioni della fase I sono catalizzate da enzimi della famiglia di enzimi del citocromo P450 (MEOS) Questi enzimi sono espressi prevalentemente a livello epatico (reticolo endoplasmico liscio)

reazioni di fase I (idrossilazione) enzimi del citocromo P450 (CYP) farmaci o tossine reazioni di fase I (idrossilazione) enzimi del citocromo P450 (CYP) metaboliti intermedi reazioni di fase II (coniugazione, glucuronazione solfatazione) Se necessario, il fegato può raddoppiare la superficie del reticolo endoplasmico liscio, aumentando la quantità di enzimi preposti alla detossificazione prodotti inattivi feci urine

citocromo P450 (CYP) = emoproteine (ossidasi presenti in tutti gli organismi viventi) La variabilità genetica rispetto alle proteine che compongono il pool del CYP spiega la divera sensibilità individuale ai farmaci Metabolizzatori lenti Metabolizzatori rapidi Metabolizzatori ultrarapidi Importanti anche età, sesso, stato di salute

Inattivazione di ormoni: Ormoni sessuali Ormoni steroidei Insulina ed ormoni tiroidei solo in parte Funzione di deposito: Vitamine: A, D, E, K, folati, B12 Minerali: Fe e Cu

diventano evidenti quando Per svolgere tutte queste funzioni è sufficiente il 30% circa degli epatociti Le conseguenze di una malattia epatica diventano evidenti quando più del 70% delle cellule è fuori uso I principali fattori epatolesivi sono: Agenti infettivi (virus, batteri, parassiti) Sostanze tossiche (farmaci, alcol, sostanze chimiche) Patologie di altri organi (malattie metaboliche, tumori)

le cattive abitudini alimentari Valori elevati delle transaminasi sono segni di un danno epatico modesto Le cause sono spesso le cattive abitudini alimentari La steatosi epatica (accumulo di grasso negli epatociti) può dipendere da eccessi alimentari, obesità, diabete, abuso di alcol o da dislipidemie congenite Entrambe le condizioni sono reversibili se si correggono le cause

Epatite è l’infiammazione, acuta o cronica, del fegato È caratterizzata da necrosi di molti epatociti Epatite acuta si risolve velocemente ed il fegato riprende la normale funzionalità Epatite cronica dev’essere monitorata e può evolvere in cirrosi o tumore epatico

La causa può essere infettiva o tossica Epatiti virali: A ed E: di tipo alimentare non cronicizzano B, C, D, G: via parenterale, sessuale e materno-fetale. Sia acute che croniche Epatiti tossiche: Da abuso di alcol: di tipo cronico Da abuso di farmaci: sia acute che croniche Da sostanze tossiche: sia acute che croniche