Human Papillomavirus (HPV) DNA a doppia elica. Capside icosaedrico costituito da proteine L1 maggiore (80%), L2 minore, esse sono necessarie per l'instaurarsi dell'infezione. Ha spiccato tropismo per epiteli e mucose. Sono oltre 150 sierotipi distinti in “sierotipi ad alto rischio” (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 56, 58 e 59) “sierotipi a basso rischio” (HPV 6 ed 11). L'evoluzione verso la lesione cancerosa è un processo che richiede dai 10 ai 20 anni.

L'infezione da HPV L'infezione da HPV è in assoluto la più frequente infezione sessualmente trasmessa in entrambi i sessi; essa è asintomatica. Il tumore della cervice uterina è stata la prima neoplasia ad essere riconosciuta dall' OMS come totalmente riconducibile ad un' infezione. La IARC ha riconosciuto 12 tipi oncogeni di HPV (6,16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59). La IARC ha riconosciuto un rapporto causale diretto con virus HPV nella genesi di tumore anche in sedi extra-cervicali: vulva, vagina, ano, pene ed orofaringe.

Epidemiologia dell'infezione HPV Si stima che il 50-80 % dei soggetti sessualmente attivi si infetti nel corso della vita con almeno un virus HPV. L'80% delle infezioni sono transitorie e regrediscono spontaneamente. I casi di condilomatosi in Italia sono raddoppiati fra il 2004 e il 2008, arrivando a contare nel nostro Paese 250.000 casi ogni anno con una maggior diffusione sotto i 25 anni Il dato preoccupante è risultato dagli studi condotti nell'ambito del Sistema di Sorveglianza delle Malattie Sessualmente Trasmesse dell'Istituto Superiore di Sanità, pubblicati sulla rivista d'Igiene e Sanità Pubblica (vol. n.6 nov-dic. 2010) In Italia vengono diagnosticati ogni anno 3500 nuovi casi di carcinoma della cervice uterina; il tasso di sopravvivenza a cinque anni per questo tumore è del 75% e questo grazie allo screening ed alla diagnosi precoce. Gli altri cancri HPV-correlati hanno tassi di sopravvivenza a cinque anni piuttosto basso. Il carcinoma della cervice uterina è al secondo posto nel mondo dopo quello della mammella tra i tumori che colpiscono le donne.

Classificazione dei 7 tipi più frequenti di HPV responsabili di diversi tumori HPV-correlati (da de Sanjosé et al., Vaccine, 2012)

Classificazione dei papillomavirus De Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, et al. Virology 2004

Conclusioni dello studio Ogni anno in Europa sono stati stimati 53.714 nuovi casi di cancro della cervice uterina, vulva, vagina e ano (entrambi i sessi), di questi 44.480 sono stati stimati essere HPV-positivi. Dei 44.480 (100%) cancri HPV-positivi, 39.494 (89%) sono stati stimati correlati ad HPV16/18/31/33/45/52/59 e 33.285 (75%) ai soli HPV 16/18. Rispetto all’incidenza annuale delle lesioni precancerose (CIN2+,VIN2/3, VaIn2/3 e AIN2/3) stimata fra 286.423 - 545.558, l’82% è stata associata ai tipi HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 ed il 47% ai tipi HPV6/11/16/18. Rispetto all’incidenza annuale delle lesioni condilomatose stimata in entrambi i sessi fra 753.608 - 935.318 casi, il 90% sono associate ai tipi di HPV 6/11

Infezione da HPV: dati di prevalenza “Si stima che nel corso della vita fino all’80% delle donne acquisisca un’infezione; i dati di prevalenza mostrano un primo picco d'infezione intorno ai 25 anni che diminuisce con l'età con un secondo picco intorno ai 45 anni. Nei maschi dai18 fino ai 70 anni la prevalenza dell'infezione è complessivamente del 65% e rimane costante nel corso della vita.

Fattori che espongono all'infezione da HPV Precocità di inizio dell'attività sessuale Promiscuità (numero di partners) Fumo Stati di immunodepressione Obesità Carenza di cultura della prevenzione: -mancata adesione allo screening; -mancata adesione alla vaccinazione; -comportamenti sessuali a rischio (il condom può rappresentare una falsa sicurezza).

Strategie di prevenzione SCREENING CERVICALE Intervento di genere limitato ad una patologia VACCINAZIONE Universale per la prevenzione di: lesioni precancerose ano-genitali e carcinomi cervice, vulva, vagina, retto, pene,condilomi acuminati E’ importante raccomandare sempre l’aderenza ai programmi di screening che danno la possibilità di monitorare l’evoluzione di infezioni e lesioni cervicali. Nessun vaccino è al 100%efficace, ma soprattutto nessun vaccino protegge contro ogni tipo di HPV

Vaccini contro i virus HPV Cervarix (HPV 16-18), GlaxoSmithKline Data prima autorizzazione 20 settembre 2007, Data di rinnovo 17 settembre 2012. Data revisione del testo 29 luglio 2016 Gardasil (HPV 6-11-16-18), SanofiPasteur MSD Data prima autorizzazione 20 settembre 2006 Data di rinnovo 22 settembre 2011. Gardasil 9 (HPV 6-11-16-18-31-33-45-52-58) Data prima autorizzazione 10 giugno 2015

I vaccini anti HPV sono: preventivi con protezione tipo-specifica. costituiti da antigeni, adiuvante ed eccipienti: gli antigeni sono le proteine L1 tipo specifiche del capside aggregate in particelle simili al virus non infettive (VLPs) prodotte mediante tecnologia DNA ricombinante, adsorbite o su alluminio idrossisolfato solfato amorfo o su una miscela di idrossido di alluminio idrato e monofosforil-lipide A; somministrati per via intramuscolare, co-somministrabili (in sedi separate) con i vaccini: dTpa, dTpa-IPV; il bivalente anche con vaccino HAB (combinato Ep.A (inattivato) e Ep. B (rDNA); il quadrivante con vaccino Ep. B (rDNA). controindicati in caso di: ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti, non è prevista dose di richiamo

Effetti indesiderati dei vaccini anti HPV da studi clinici Frequenza Reazioni avverse CERVARIX molto comune (≥1/10) Cefalea, Mialgia; Reazioni al sito d'iniezione (dolore, affaticamento, gonfiore, arrossamento) comune (≥1/100;<1/10) Sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea, dolore addominale) non comune (≥1/1000;<1/100) Capogiro, Prurito, Eruzione cutanea, Orticaria, Indurimento e parestesia locale nel sito d'iniezione GARDASIL Cefalea, Reazioni al sito d'iniezione (eritema, dolore, gonfiore) Nausea, Dolore alle estremità, Piressia, Ecchimosi e Prurito al sito d'iniezione

Vaccini anti HPV: sorveglianza post-marketing Le reazioni riportate con maggior frequenza per entrambi i vaccini: cefalea, piressia Nel 2013 la commissione di esperti OMS sulla sicurezza dei vaccini (GAVS) non ha rilevato un aumento del rischio di sviluppare malattie autoimmunitarie nei soggetti vaccinati; Nel 2015 l' EMA conclude che le evidenze disponibili non supportano una relazione causale con la sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS) né con la Sindrome da dolore regionale complesso (CRPS) Distribuzione delle segnalazioni dei vaccini 2013 2014 2015 Cervarix 83 65 35 Gardasil 133 131 89 216 196 124 da Rapporto AIFA 2013-14-15 sulla sorvegliana post-marketing dei vaccini in Italia

I vaccini bi e quadrivalente: efficacia clinica L’efficacia clinica è stata valutata in donne tra 16 e 45 anni ed oltre. L’efficacia vaccinale nel prevenire le lesioni precancerose correlate ai tipi contenute nel vaccino è stata del 99- 100% nelle donne che non erano state infettate dai tipi di HPV contenuti nel vaccino Il vaccino quadrivalente, inoltre, si è mostrato efficace per i condilomi genitali in entrambi i sessi (16-26 anni) e per la neoplasia intraepiteliale del pene, perineale, perianale e l'infezione persistente negli uomini (16-26 anni). Circa la possibilità di cross-protezione nei confronti di sierotipi filogeneticamente correlati, dimostrata per gli HPV 31, 33 e 45, occorrono approfondimenti. In donne con infezione o patologia causata da uno/più tipi di HPV contenuti nel vaccino all'inizio dello studio non vi sono evidenze di protezione per quel/i tipi di HPV.

Vaccini bivalente e quadrivalente: efficacia immunologica Gli studi immunologici dimostrano l'altissima percentuale di sieroconversione tipo- specifica entro un mese dalla terza dose in tutti i gruppi d'età esaminati in entrambi i sessi; C'è evidenza di memoria immunitaria; essa è stata osservata sia in donne positive ai relativi tipi di HPV prima della vaccinazione sia in donne vaccinate che hanno ricevuto una dose addizionale a distanza di un intervallo di alcuni anni dalla prima dose di vaccino: entro breve tempo sono stati rilevati livelli di GMTs anti HPV superiori a quelli osservati un mese dopo la terza dose. Tuttavia non è stato identificato un livello minimo anticorpale associato alla protezione e la durata della protezione non è stata stabilita (non è stato definito un correlato di protezione).

Immunogeneticità Gli studi clinici dimostrano che nelle donne nella fascia d'età 15-26 anni la sieroconversione avviene entro un mese dalla terza dose , le GMTs diminuiscono fino a raggiungere un plateau al 18° (bivalente) o al 24° mese (quadrivalente) per poi stabilizzarsi mantenendo livelli anticorpali ben superiori a quelli conferiti dall'infezione naturale. I dati dimostrano come entrambi i vaccini siano in grado di conferire una protezione al momento superiore a 10 anni. La durata della protezione ad oggi conosciuta dipende dal follow-up attualmente raggiunto dalle prime coorti di donne vaccinate. I dati di follow- up clinico ed immunologico sono in continuo aggiornamento. Nelle donne di età fra 25 e 45 anni i titoli anticorpali sono più bassi rispetto a quanto osservato nelle giovani donne di età compresa fra 16 e 26 anni.

“Bridging” di efficacia Il riconoscimento del ruolo fondamentale dell' immunità umorale nella prevenzione dell'infezione ha fatto sì che si valutasse la sieroconversione tipo-specifica post vaccinale in ragazze adolescenti che non avendo ancora iniziato l'attività sessuale rappresentavano il target primario dell'intervento di vaccinazione (miglior costo-efficacia).

Bridging d'efficacia: vaccino bivalente In due studi clinici condotti in bambine e ragazze di età compresa fra 10-14 anni, tutti i soggetti hanno sieroconvertito ad entrambi i tipi di HPV 16 e 18 dopo la terza dose (7°mese) con le GMTs almeno 2 volte maggiori di quelle delle donne di età compresa tra i 15 e i 25 anni In un'analisi aggregata, il 99,7% e il 100% delle bambine di età di 9 anni hanno reagito sierologicamente all'HPV 16 e 18 rispettivamente dopo la terza dose (7°mese) con le GMT almeno 1,4 volte e 2,4 volte più elevate quando confrontate ai soggetti di sesso femminile tra 10-14 anni e 15-25 anni. L’immunogenicità nei maschi tra 10 e 18 anni è stata valutata in due studi clinici: tutti i soggetti hanno mostrato sieroconversione per HPV16 -18 con livelli GMT non inferiori a quelli osservati nelle donne tra 15-25 anni.

Bridging d'efficacia: vaccino quadrivalente Fra donne e ragazze Uno studio clinico ha confrontato l'immunogeneticità del vaccino in ragazze di età compresa fra i 10-15 anni con quella osservata in donne di età compresa fra 16- 23 anni. Il gruppo delle vaccinate ha sieroconvertito, per tutti i sierotipi contenuti nel vaccino, nell'arco di 1 mese dalla terza dose. Le risposte anti-HPV al 7°mese delle ragazze fra i 9-15 anni non erano inferiori alle risposte anti-HPV nelle donne di età fra i 16-26 anni per le quali l'efficacia era stata definita negli studi di fase III. Fra uomini e ragazzi Tre studi clinici sono stati utilizzati per confrontare l'immunogeneticità del vaccino in ragazzi dai 9-15 anni rispetto a uomini di età compresa tra i 16-26 anni. Il gruppo dei vaccinati ha mostrato altissima percentuale di sieroconversione per tutti i sierotipi contenuti nel vaccino nell'arco di un mese dalla dose 3. Le risposte anti-HPV al 7°mese per i ragazzi fra i 9-15 anni non erano inferiori alle risposte anti-HPV nelle donne di età fra i 16-26 anni per i quali era stata stabilita l'efficacia in studi di fase III.

Efficacia di campo: studi “real life” I programmi di vaccinazione anti- HPV con i vaccini bi e quadrivalente hanno dimostrato una riduzione dei virus circolanti e delle patologie HPV correlate. In Australia, dove si sono raggiunte coperture vaccinali di circa 80% nelle 12enni, si è osservato dopo circa 5 anni dall'introduzione della vaccinazione anti-HPV (2007) una riduzione del 93% dei condilomi genitali ed una riduzione delle lesioni CIN2+ di circa il 50% nelle ragazze di età < 21 anni. In Inghilterra dopo 4 anni dall'avvio del programma vaccinale con il vaccino bivalente si è osservata una riduzione del 60% della circolazione dei tipi HPV 16 e 18 nelle ragazze di 16-18 anni, una lieve riduzione dei tipi HPV 31, 33 e 45, che non si è osservata per gli altri tipi .

(obiettivi e studi preliminari all’autorizzazione) Vaccino 9-valente (obiettivi e studi preliminari all’autorizzazione) L'autorizzazione al commercio è sostenuta da un programma clinico concluso (si tratta di sette studi che hanno coinvolto oltre 15000 persone in 30 paesi). Gli obiettivi principali degli studi dovevano soddisfare i seguenti criteri: 1. Fornire un livello di protezione analogo al vaccino quadrivalente contro le infezioni/patologie causate da HPV 6, 11, 16, 18 (mediante il principio di non inferiorità della risposta immunitaria); 2. Dimostrare efficacia clinica contro le infezioni/patologie dovute agli HPV 31, 33, 45, 52, 58; 3. Mostrare una immunogenicità non inferiore nelle ragazze (9-13 anni) rispetto alle giovani donne (16-26 anni) popolazione dove è stata dimostrata la protezione clinica 4. Possedere un accettabile profilo di sicurezza/tollerabilità

obiettivo 1: studio clinico pivotal Vaccino 9-valente obiettivo 1: studio clinico pivotal Lo studio, multicentrico, randomizzato in doppio cieco, ha valutato l'efficacia del vaccino nonovalente rispetto a quella del vaccino quadrivalente. Popolazione da protocollo (PPE) “naive all'HPV”: N=14.206 donne fra 16 e 26 anni, di cui 7.099 randomizzate nel gruppo del vaccino 9-valente e 7.105 randomizzate nel gruppo del vaccino quadrivalente, alle quali sono state somministrate tre dosi di vaccino entro un anno senza violazioni di protocollo. RISULTATI: IL 9-VALENTE HA MOSTRATO EFFICACIA CLINICA SUPERIORE AL QUADRIVALENTE e RISPOSTA ANTICORPALE vs HPV 6, 11, 16,18 NON INFERIORE AL QUADRIVALENTE Le medie geometriche dei titoli anticorpali anti- HPV 6,11,16,18 (GMT) al mese 7 del gruppo cui è stato somministrato il vaccino 9-valente sono risultate non inferiori a quelle osservate nelle donne del gruppo cui è stato somministrato il qHPV; Sieroconversione oltre il 99% delle donne che avevano ricevuto il 9-valente

obiettivo 2: efficacia clinica Vs HPV 31, 33, 45, 52, 58 Vaccino 9-valente obiettivo 2: efficacia clinica Vs HPV 31, 33, 45, 52, 58 La popolazione PPE dello studio P001 seguita per 67 mesi dopo la terza dose (durata mediana di 43 mesi dopo la terza dose) ha permesso di valutare anche L'EFFICACIA CLINICA SUPERIORE AL QUADRIVALENTE NELLA RIDUZIONE DELL'INCIDENZA DELLE LESIONI PRECANCEROSE DEL COLLO DELL'UTERO, VULVA E VAGINA, INFEZIONE PERSISTENTE, PROCEDURE TERAPEUTICHE CERVICALI DEFINITIVE CAUSATE DA HPV 31, 33, 45, 52, 58

obiettivo 3: studio di immunobriding e di sicurezza Vaccino 9-valente obiettivo 3: studio di immunobriding e di sicurezza Lo studio ha valutato l'immunogenicità nei confronti di ogni tipo di HPV presente nel vaccino in ragazzi/e (9-15 anni) rispetto a giovani donne (16-26 anni), popolazione dove è stata dimostrata la protezione clinica. Negli studi clinici tutti i soggetti (99-100%), di ogni gruppo d'età, che avevano ricevuto vaccino 9-valente un mese dopo la terza dose è diventato sieropositivo per tutti i tipi di HPV contenuti nel vaccino. Le GMT sono risultate più alte in ragazzi e ragazze rispetto alle donne e più elevate nei ragazzi rispetto alle ragazze. Sulla base di tale bridging di immunogeneticità, si deduce l’efficacia del vaccino 9-valente nei ragazzi e ragazze (9-15 anni).

Vaccino 9-valente obiettivo 4: sicurezza Il vaccino 9-valente si è dimostrato sovrapponibile al quadrivalente per quanto riguarda il profilo degli eventi avversi. Le analisi complessive degli eventi avversi, riferiti dai soggetti vaccinati, e confermati dallo sperimentatore (sorveglianza nei 14 giorni successivi dopo ogni dose somministrata), che si sono verificati in sette studi clinici (n. 15.776 soggetti) hanno dimostrato la buona tollerabilità del vaccino. Il farmaco è sottoposto a monitoraggio addizionale: è richiesto agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta e questo al fine di identificare rapidamente nuove informazioni di sicurezza.

Vaccino HPV 9-valente Il vaccino è un'evoluzione del quadrivalente di cui ha in comune le particelle simili al virus (VLPs) relative ad HPV 6 (30 µg),11,16,18 (60 µg) oltre all’estensione di altre 5 VLPs relative ad HPV 31,33,45, 52,58 ad “alto rischio” adsorbite su adiuvante alluminio idrossifosfato solfato amorfo (0,5 mg di Al). E' indicato per la prevenzione di lesioni precancerose e tumori del collo dell'utero, vulva, vagina ed ano causati dai tipi di HPV contenuti nel vaccino e condilomi genitali causati dai tipi specifici di HPVcontenuti nel vaccino; La persistenza della risposta anticorpale è in fase di studio; Non è stata stabilita la necessità di una dose di richiamo; La vaccinazione va evitata in gravidanza, può essere fatta durante l'allattamento. Controindicazioni: ipersensibilità a componenti del vaccino.

Posologia dei vaccini anti HPV   BIVALENTE (Cervarix) QUADRIVALENTE (Gardasil) 9-VALENTE (Gardasil-9) TARGET E POSOLOGIA INDIVIDUI DAI 9 ANNI DI ETA’ 2 dosi (0-5/13 mesi) dai 9 ai 14 anni inclusi (approvata dal 2014) 2 dosi (0-6 mesi) dai 9 ai 13 anni inclusi (approvata dal 2014) 2 dosi (0-5/13 mesi); 3 dosi (0-2-6) o (0-1-3) entro l’anno dai 9 ai 14 anni inclusi 3 dosi (0-1-6 mesi) dai 15 anni 3 dosi (0-2-6 mesi) dai 14 anni 3 dosi (0-2-6-mesi) oppure (0-1-3) mesi da somministrare in 1 anno dai 15 anni in poi. Immunogenicità valutata fino a 45-50 anni nel sesso femminile e negli uomini fino a 18 anni L’efficacia è stata valutata in donne fino a 45 anni e negli uomini fino a 26 anni La sicurezza e l’efficacia sono state valutate in donne fino a 45 anni e negli uomini fino a 26 anni

Vaccini anti HPV: indicazioni Vaccini HPV: indicazioni terapeutiche VACCINO 9-VALENTE CONTRO HPV 6,11,16,18,31,33,45,52,58) Prevenzione delle lesioni ano-genitali precancerose (della cervice uterina, della vulva, della vagina e anali) e cancro della cervice uterina e dell'ano causati dai sottotipi contenuti nei vaccini; Carcinomi della vulva e della vagina causati dai sottotipi contenuti nei vaccini (vaccino 9-valente); Lesioni genitali (condilomi acuminati) che per oltre il 90% sono sostenute da HPV 6-11 “a basso rischio” (vaccini quadri e 9-valente);

Entro il 2017 chiamata attiva per i maschi 11 enni (coorte del 2006); Vaccinazione anti HPV nel PNPV 2017-2019 Offerta attiva e gratuita della vaccinazione a tutta la popolazione dai 12 ai 18 anni (maschi e femmine): Entro il 2017 chiamata attiva per i maschi 11 enni (coorte del 2006); Entro il 2018 completamento della vaccinazione anti- HPV a favore dei maschi undicenni per la coorte dei nati nel 2007, con il completamento a recupero della coorte dei nati nel 2006 qualora non raggiunti nel corso del 2017. E' opportuna la vaccinazione delle donne di 25 anni di età, anche utilizzando l'occasione opportuna della chiamata al primo screening, oltre alla raccomandazione di utilizzo della vaccinazione secondo gli indirizzi delle regioni (regime di co-pagamento) per tutte le donne.

Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2017-2019: obiettivi di copertura per la vaccinazione anti-HPV Vaccinazione HPV 2017 2018 2019 2020 Maschi 11 enni ----- ≥60% ≥75% ≥95% Femmine 11 enni

Fonte: Ministero della Salute Copertura nazionale e regionale (RT) per la vaccinazione HPV nella popolazione femminile al 31/12/2013 Fonte: Ministero della Salute Coorti di nascita dodicenni PNPV 2012-2014: Obiettivi di copertura per 3 dosi di HPV nelle dodicenni a partire dalla coorte del 2001: ≥ 70% nelle dodicenni a partire dalla coorte del 2001 ≥ 80% nelle dodicenni a partire dalla coorte del 2002 ≥ 95% nelle dodicenni a partire dalla coorte del 2003

Considerazioni conclusive Disponiamo di un vaccino sicuro ed efficace in grado di stimolare una risposta immune umorale protettiva e duratura nei confronti dei tipi di HPV 16, 18, 31, 33. 45. 52, 58 “ad alto rischio” e dei tipi HPV 6, 11 “a basso rischio” per la prevenzione delle lesioni precancerose e cancerose e dei condilomi genitali nei maschi e nelle femmine. Il raggiungimento delle coperture previste dal programma di vaccinazione universale nella fascia pre-adolescenziale avrebbe anche una ricaduta positiva sulla circolazione virale e, quindi, sulla trasmissione dell’infezione. La vaccinazione è utile e importante anche negli adulti: donne non trattate per lesioni HPV-correlate e donne trattate, maschi.