LE TERAPIE ANTIFRATTURATIVE NEL PAZIENTE DIABETICO Firenze – 10-12 Dicembre 2015 LE TERAPIE ANTIFRATTURATIVE NEL PAZIENTE DIABETICO Francesco Conti

Efficacia e sicurezza delle terapie antifratturative nei pazienti diabetici: Premesse Efficacia su BMD e fratture Studi clinici RCT Studi osservazionali Sicurezza e tollerabilità Eventi avversi Fratture femorali atipiche ONJ

Premesse al trattamento antifratturativo nei pazienti diabetici: I diabetici presentano un turnover osseo ridotto rispetto a quello dei non-diabetici Si potrebbe quindi ipotizzare che le terapie antiriassorbitive non siano efficaci nei diabetici Tuttavia gli antiriassorbitivi si sono dimostrati efficaci in altre situazioni cliniche con basso turnover (GIOP) Leggittimo chiedersi se gli antiriassorbitivi possano avere un impatto negativo sull’osso Se siano più indicate le terapie anaboliche

Efficacia dei farmaci antifratturativi : Vestergaard P et al Calcif Tissue Int 2007

Evidenze cliniche nei pazienti diabetici: Mancano RCT specifici sull’efficacia antifratturativa nei pazienti diabetici Disponibili alcune analisi post hoc e studi retrospettivi su alendronato e raloxifene Disponibili studi retrospettivi osservazionali Mancano dati sull’efficacia delle terapie anaboliche (teriparatide e Ab antisclerostina), anche se sono disponibili osservazioni sperimentali sull’animale

Bisfosfonati : Efficacia dimostrata da numerosi RCT (>80,000 soggetti) 3-5 anni con estensione osservazionale a 10 aa Efficacia dimostrata in particolare in donne con osteoporosi e Ts femorale <-2,5 Anche in GIOP e uomini

I bisfosfonati riducono il rischio di frattura a 5 aa Riducono anche il rischio di fratture non-vertebrali e non femorali (~20%) Khosla S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012

FIT : donne in post-menopausa (n=6458 - 3aa) Analisi su sottogruppo di donne con DMT2 (n=297) Diagnosi di DMT2: anamestica, uso di ipoglicemizzanti, glicemia random >200 mg/dl BMD lombare e femorale Markers biochimici di tunover osseo N. pazienti insufficiente per valutare efficacia su fratture Keegan THM et al. Diabetes Care 2004

Effetto di ALN su BMD femorale e lombare Keegan THM et al. Diabetes Care 2004

Effetto di ALN sui markers di turnover osseo Differenza di effetto sui markers tra diabetici e non-diabetici non significativa Keegan THM et al. Diabetes Care 2004

Studio retrospettivo donne in post-menopausa (n=151) Sottogruppo di donne con DMT2 (n=16) Diagnosi di DMT2 nota, in terapia con ipoglicemizzanti orali BMD lombare e femorale Markers biochimici di tunover osseo N. pazienti insufficiente per valutare efficacia su fratture Iwamoto J et al. Diabetes Res Clin Pract 2011

Effetto di ALN su BMD lombare, NTX, fratture Iwamoto J et al. Diabetes Res Clin Pract 2011

Mancato effetto di ALN su BMD Studio retrospettivo matched case-controlled Donne in postmenopausa : 26 con DMT2 – 26 controlli Alendronato per 5 aa BMD lombare, femorale totale e collo, avambraccio Riduzione significativa della BMD su femore (collo e totale) ed avambraccio nei soggetti DMT2 Dagdelen S et al. Adv Ther 2007

(interazione con farmaco) MORE : donne in post-menopausa (n=7705 - 3aa) Analisi dell’associazione di 30 potenziali fattori di rischio con l’efficacia antifratturativa del raloxifene Tra questi fattori di rischio: DMT2 in 169 donne Interazione significativa all’analisi univariata con : p value (interazione con farmaco) OR IC 95% Età 0.04 0.47 0.36, 0.61 Trigliceridi 0.03 0.65 0.52, 0.81 LS BMD 0.08 0.55 0.45, 0.66 Diabetes 0.13 0.03, 0.75 Johnell O et al. JBMR 2004

Studio prospettico su donne in emodialisi 30 con DM – 30 no DM 14 con DM e 14 no DM trattate con raloxifene per 1 aa densitometria del calcagno (SOS) e markers turnover Farmaco parimenti efficace nel ridurre NTX e migliorare SOS Saito O et al. Int J Endocrinol Metab 2012

Studi osservazionali su registri epidemiologici in DK

Soggetti esposti a terapia / controlli = 104.000 / 311.000 (5% DM) Confronto del rischio tra esposti e controlli Confronto del rischio tra diabetici e non diabetici HR by Cox – dati normalizzati per età, sesso, alcool, EP, GC, frattura pregressa P<0,05 effetto differente tra DM e noDM Vestergaard et al. Calcif Tissue Int 2011

Evidenze di efficacia delle terapie antiriassorbitive nel DMT2 : Informazioni da RCT : Alendronato previene la perdita ossea Raloxifene riduce le fratture vertebrali e la riduzione di densità ossea Informazioni da studi osservazionali : Suggeriscono effetti simili di alendronato, clodronato ed etidronato sulle fratture in soggetti affetti e non da DMT2 Non disponibili informazioni su risedronato, ibandronato, zoledronato

Sicurezza nell’uso dei bisfosfonati nel DMT2 : Funzione renale Controindicazione se filtrazione glomerulare <45 ml/min/1.73m Micro o macroalbuminuria ? Fratture atipiche femorali Dati scarsi, ma indicativi di rischio non aumentato Osteonecrosi della mandibola Uno studio suggerisce un aumento del rischio

Eventi avversi durante trattamento con alendronato in diabetici e non diabetici Keegan THM et al. Diabetes Care 2004

Il rischio di fratture atipiche femorali è aumentato nel diabetico in trattamento con bisfosfonati ? Premesse: Le fratture femorali atipiche (AFF) sembrano essere correlate con l’eccessiva soppressione del turnover (terapie prolungate >5aa, età avanzata) * Nel diabetico il turnover osseo è ridotto e l’ulteriore soppressione ad opera degli antiriassorbitivi potrebbe incrementare il rischio Difficoltà: Esistono pochi studi epidemiologici nei quali la diagnosi di AFF sia stata eseguita mediante revisione di RX Bassa incidenza di AFF in particolare in associazione al diabete * Park-Wyllie LY et al. JAMA 2011

Il rischio di fratture atipiche femorali è aumentato nel diabetico in trattamento con bisfosfonati ? 4 studi epidemiologici sulla prevalenza di fratture femorali atipiche: Svezia - Schilcher J et al NEJM 2011 Olanda - Giusti A et al Bone 2011 USA - Lo JC et al Bone 2012 USA - Feldestein AC JBMR 2012 I dati anche se limitati non sono indicativi di un aumento del rischio di AFF nel pazienti diabetici in trattamento con bisfosfonati

31 casi di ONJ – 18 (58%) risultano diabetici o IFG 15 pazienti trattati con bisfosfonati ev per patologia neoplastica Khamaisi et al. JCEM 2006

Esistono evidenze di efficacia di altre terapie antifratturative nel DMT2 : Denosumab Effetto antiriassorbitivo e densità e spessore corticale Non sono disponibili dati nè in pazienti nè in modelli sperimentali di diabete Teriparatide / PTH Evidenze di un azione positiva in modello di DMT1 Ab anti sclerostina Evidenze di un azione positiva in modello di DMT2

Modello di topi con DMT1 indotto Effetti del trattamento con PTH : Contrasta la perdita ossea Migliora i parametri di funzione osteoblastica riducendone l’apoptosi Stimola il turnover osseo (riassorbimento e neoformazione) Previene il deterioramento microstrutturale indotto dal diabete Motyl KJ et al. J Cell Physiol 2012

L’inibizione della sclerostina in un modello animale di DMT2 è in grado di normalizzare le alterazioni microstrutturali ossee causate dal diabete, sia in termini di massa che qualità ossea. Hannan C et al. JBMR 2013

Considerazioni conclusive I dati disponibili suggeriscono che i bisfosfonati mantengano la loro efficacia antifratturativa nei pazienti diabetici sia a livello vertebrale che femorale. Non vi sono evidenze che l’incidenza di fratture femorali atipiche sia aumentata nei diabetici in terapia con BP, come sembra essere invariata la tollerabilità. L’associazione del diabete con i già noti fattori di rischio per ONJ potrebbe risultare in un incremento del rischio Il raloxifene ha dimostrato pari efficacia nei diabetici Studi sperimentali hanno dimostrato la capacità di PTH e inibitori della sclerostina di prevenire e ridurre il danno osseo indotto dal diabete Restano da definire gli algoritmi di trattamento nei diabetici